垂体腺瘤的治疗

垂体腺瘤治疗目的主要包括：① 切除或缩小病变；② 恢复患者视力；③ 减低激素高分泌状态；④ 保护和恢复正常垂体功能。实际临床上很难通过单一治疗方案达到上述目的，许多患者尤其是大腺瘤通常需要手术、药物、放疗等综合治疗。所以，在治疗前应首先将病情详细介绍给患者，让患者对治疗方案有初步了解，并做好思想准备，即使某一治疗获得较满意的初步疗效，患者也必须定期甚至终身随诊，一方面需了解激素水平，防止垂体功能低下，另一方面即使垂体腺瘤在术中能做到全切，也有相当高的复发率，文献报道无功能腺瘤术后8年内复发率约为16%，PRL腺瘤术后10年内复发率高达25%。功能性腺瘤复发可根据血中相应的激素水平作出判断，然后MRI检查可协助明确诊断，但对于无功能腺瘤，每年定期影像学随诊至关重要。

垂体腺瘤最初治疗主要有手术和药物，以缓解或解除肿瘤的占位效应，恢复正常垂体分泌功能，总体而言，经蝶窦显微手术是各种类型肿瘤的适应证，但部分PRL腺瘤可通过药物控制。此外，对部分极度鞍上扩展或向一侧生长的垂体腺瘤宜行开颅手术，当然对于手术方法的选择最终还是取决于经治医师，相对于整个神经外科而言，垂体腺瘤手术相对较少，一般专科医师手术病例每年多少于10例，而某些有经验的专业组手术量可每年可在百例以上。值得一提的是，目前所报道有关垂体腺瘤手术效果多是根据垂体腺瘤专家的经验和体会，所以任何医生均有责任向患者建议到有丰富经验的专科医师处就诊，以便获取最佳治疗方案。

近年来由于神经影像学的发展及对鞍区解剖研究的深入，手术显微镜和X线定位设备的应用，经蝶窦显微手术切除垂体腺瘤已相当安全和简单。绝大多数垂体腺瘤均适合经蝶手术，有学者认为对引起视觉功能障碍的大腺瘤，不论肿瘤大小，都应首选经蝶手术。有经验的外科专家采用经蝶显微手术切除大腺瘤及微腺瘤的死亡率及并发症很低。下丘脑及脑干直接损伤是引起术后死亡的主要原因，而脑脊液漏引发的感染或血管损伤是引起术后稍晚时间死亡的原因。手术并发症主要是永久或持续性尿崩症，大腺瘤术后出现永久尿崩的发生率为1.8%～17%。各家研究报道略有差异，主要取决于脑脊液漏的大小和随诊时间，与肿瘤的大小关系不大。其他主要并发症有脑梗死、视力下降、血管损伤、脑膜炎、脑神经麻痹等，发生率约为3.5%，而其他小的并发症如出血、鼻窦部问题、SIADH、短暂精神异常、脑血管痉挛等发生率也为3.5%。一小部分的并发症主要与术者经验有关，因此要强调手术过程的安全性。

目前认为经蝶手术治疗垂体腺瘤的禁忌证主要有：① 肿瘤呈哑铃状向鞍上扩展；② 肿瘤鞍上部分很大而鞍内部分很小且蝶鞍较小者；③ 肿瘤向颅中窝、鞍后或颅前窝伸延者；④ 蝶窦发育不良者；⑤ 蝶窦或其他鼻窦有炎症者。以上这些情况宜行开颅（经额、经翼点）手术。

在20世纪80年代多巴胺受体激动药问世以前，PRL腺瘤一直采取手术治疗，目前临床上常用的多巴胺受体激动药如：溴隐亭、甲磺酸、Quinagolide、Cabergoline均可明显降低血PRL、缩小肿瘤体积。故目前对垂体PRL腺瘤而言，药物治疗为首选初治方案，因部分大腺瘤很难做到手术中全切除，术后仍需药物控制，上述几种药临床疗效均比较肯定，常见副作用主要有眩晕、呕吐等，从小剂量开始逐渐加量至推荐剂量可明显减轻这些副作用，一般而言，即使巨大腺瘤或血PRL极度升高（＞2 000 ng/ml）的患者，近90%通过数月或数年的药物治疗均可使肿瘤的体积缩小，血PRL恢复正常，治疗前持续的高PRL并不可怕，但患者合并的长期性功能减退往往需激素替代治疗。手术治疗PRL腺瘤的适应证主要有以下3个方面：① 药物治疗不敏感；② 患者不能坚持长期药物治疗；③ 患者主动要求手术。但手术前一定要向患者及家属交代，手术可能并不能达到痊愈，术后可能仍需药物或放疗辅助治疗。要重申的是，多巴胺受体激动药仅仅能抑制PRL分泌而缓解临床症状，并不能真正获得肿瘤消失、血PRL正常、垂体功能恢复的治愈目的，一旦停药，肿瘤往往会迅速生长，血PRL再度回升。

垂体TSH腺瘤治疗首先要针对甲状腺素，使其降至正常以防术中出现心律失常。治疗方法有药物，如奥曲肽（Octreotide）或手术。一般而言奥曲肽可明显降低患者血TSH，使甲状腺素恢复正常、肿瘤体积缩小，但对于一些大腺瘤，多需要手术切除，由于TSH腺瘤病程往往较长，术后仍需药物辅助治疗。

对准备接受手术治疗的患者，围术期内分泌处理至关重要，必须要补充足够的糖皮质激素以防止手术、麻醉及术后等应激状态下出现肾上腺皮质功能不全。某些患者即使术前血皮质醇浓度正常，但血ACTH储备不一定足以维持应激状态下的血肾上腺皮质激素浓度，所以除了ACTH腺瘤以外，所有患者在术中和术后24 h以内必须补足糖皮质激素。对于部分已用服药来降低肾上腺皮质激素的ACTH腺瘤患者，必要时也要适量补充。对非ACTH腺瘤，最宜补充氢化可的松，手术当天100 mg静脉滴注，每8 h 1次，术后每日减为50 mg静脉滴注，每6 h 1次，同时需每日监测血皮质醇浓度直至出院，若血皮质醇浓度＞10μg/dl，患者出院后则不需氢化可的松替代治疗，但一旦出现肾上腺皮质功能不全则仍需服药替代；若血皮质醇<10μg/dl，出院后一定要替代治疗至少4～6周。长期及过量服用糖皮质激素副作用很大，目前标准推荐剂量为氢化可的松15 mg清晨、5 mg傍晚6时各口服1次，遗憾的是目前尚没有一个血、尿检测指标来判断激素替代治疗的效果，但由于个体差异以及糖皮质激素代谢高低不同，临床可根据患者的症状做适当剂量调整。由于醛固酮分泌主要受外周血容量和血钾浓度调节，故垂体腺瘤者不必补充替代盐皮质激素。若患者术后需糖皮质激素替代，可做一激发试验以了解患者是否有必要终身治疗，最简单的试验就是服用人工合成的ACTH来检测血皮质醇浓度，若血皮质醇浓度正常则说明肾上腺皮质对ACTH反应性良好、功能基本正常。但由于ACTH并非作用于整个下丘脑-垂体-肾上腺轴，有时也可导致错误结论。美替拉酮或低血糖试验为了解垂体储备的最佳试验，但胰岛素低血糖试验必须要在专科医师监护下进行，此外对冠心病、癫史、年老体弱患者需慎行。

垂体腺瘤术后早期须严密观察是否有尿崩症（DI）发生，垂体腺瘤术后一过性DI发生率约为12%，持续性DI接近3%，多尿以及低渗尿为其主要特征。患者一旦出现尿比重降低、出入量比较出量明显多于入量，往往提示DI发生，应引起足够重视，在补足失水量同时还需补充血管加压素类似物——醋酸去氨加压素（dDAVP）对症处理。由于多数患者DI仅为一过性，dDAVP用量一定要根据患者尿量及时调整。肢端肥大症患者术后由于血GH水平下降常伴有一过性多尿，故需结合补液量、出量以及尿比重综合判断是否发生DI，若患者需dDAVP治疗，要根据患者病情、尤其是小便次数及量及时调整剂量及用法。由于DI患者多有烦渴，一般不会忘记服药，在治疗期间宜常测定血钠及血浆渗透压，两者均可反映患者摄入液体量是否充足。

约有9%的患者术后8～10 d可出现迟发性低钠血症，临床上可表现有周身乏力、眩晕、头痛等症状，其发生可能与肾上腺皮质功能不全有关。对于专科医师，术后1周一定要注意查血、电解质，一旦发现异常，应及时补钠并加服激素，此外还应限制入水量（800 ml/24 h），并持续2～3 d。

是否需甲状腺素替代治疗由血T4及游离T4决定，而非血TSH，因为部分患者血T4浓度可很低，但TSH正常。若术后患者血T4或游离T4浓度较术前降低，建议需加甲状腺素，即使患者术前血T4正常，术后4～6周也应常规监测。对于部分同时服用糖皮质激素替代治疗患者，甲状腺素口服剂量需根据临床及血T4及时调整，但血T4正常值波动范围较大，临床也要结合患者症状及体重综合考虑。对于男性患者，是否需性激素替代由临床症状及清晨血睾酮浓度决定，尤其是血睾酮降低是绝对适应证，可通过肌内注射或皮下注射睾酮，尽量不要口服以避免肝脏毒性。在睾酮注射前最好先测定血前列腺特异性抗原（PSA），并每年对前列腺大小及PSA水平随诊，治疗过程中要据患者症状及血睾酮作出相应调整，即使部分患者对性功能恢复信心不足，睾酮治疗也非常必要，不仅可避免骨质疏松发生，而且对维持肌肉力量及骨髓造血功能也相当重要。对于女性患者，雌激素及黄体酮替代治疗可预防骨质疏松、防止早产儿心血管系统疾病、恢复性功能，若患者系绝经前女性，在手术治疗2～3个月或以后月经仍未恢复，则一定需要性激素替代补充；绝经后妇女激素补充治疗同样重要，若患者有乳腺癌病史或家族史、雌激素及黄体酮替代治疗必须慎重，此外对曾经行子宫切除的患者则不必行黄体酮替代。无论选择哪种治疗方案，同时一定还要补充钙剂1 200～1 500 mg/d，并定期检查乳房以及骨盆大小，必要时X线摄片。

近15年来，GH分泌不足成年患者由于可引起脂肪增加，尤其是腹腔脏器脂肪堆积，肌肉力量减弱、耐力下降、情绪波动、孤独感、失眠及心血管系统疾病而引起广泛重视，GH补充治疗临床可明显改善和缓解上述症状。但到目前为止，人们认识该问题尚不到15年，至今还没有对成年人GH替代治疗的长期疗效及副作用进行评价的文献报道。临床上对GH缺乏的诊断需结合一些激发试验如胰岛素低血糖试验、血L-DOPA以及生长激素释放因子（GHRH）、生长激素释放肽（GHRP）测定综合判断。一旦予以GH替代治疗，患者必须定期检测血IGF-Ⅰ及进行血脂分析，防止矫枉过正，GH可使低密度蛋白（LDL）降低、高密度脂蛋白（HDL）升高。

对于术后激素水平持续高居不下，尤其是PRL及GH腺瘤患者，需药物辅助治疗。如前所述，多巴胺受体激动药对PRL腺瘤非常有效，同时还有降低血GH的双重作用。目前控制GH的最佳药物为生长抑素类药物，如Octreotide、Lanreotide等可使近90%GH腺瘤患者血GH、IGF-Ⅰ明显降低。总体而言，生长抑素类药物可使40%～50%GH患者血IGF-Ⅰ恢复正常、30%～40%患者肿瘤体积缩小1/2，疗效主要与肿瘤生长抑素受体数目及结合的亲和性大小有关，部分患者采用多巴胺受体激动药及生长抑素类药物联合治疗疗效更佳。对于库欣病患者，宜选用酮康唑、美替拉酮等药物直接控制肾上腺皮质激素分泌。遗憾的是尚无针对过高ACTH的有效药物，目前术后多采用放疗，但疗效缓慢，往往需数月甚至数年，放疗期仍需服药控制肾上腺皮质激素，减少全身系统并发症，尽管双侧肾上腺切除可消除激素分泌，但患者需激素终身替代，而且部分患者可诱发Nelson综合征，造成垂体占位再度增大、黑皮症甚至ACTH回升。

放疗作为垂体腺瘤的一种有效辅助治疗手段，主要适应证有：① 手术未达到满意全切；② 部分侵袭性垂体腺瘤；③ 复发腺瘤；④ 药物难以控制的GH、PRL、ACTH腺瘤。放疗主要针对3个靶点（双颞、前额）分割放疗或X刀、γ刀治疗，但对于任何类型垂体腺瘤，放疗并不作为首选方案，尤其对有生育要求的患者不宜行X刀、γ刀治疗，因为放疗对缩小肿瘤体积、恢复激素水平疗效缓慢，如传统分割放疗治疗肢端肥大症需10～20年才使GH恢复正常，库欣病约3年。目前常采用的先进设备如X刀、γ刀尚无确切统计资料，后者最大优点是放射性副损伤明显减轻，其不足之处由于聚焦性高，往往仅对微小腺瘤和术后残余肿瘤效果较好，此外，肿瘤与视交叉之间必须有足够距离（＞5 mm），否则易造成不可逆性严重视功能损害。总之放疗并不是一种完全无创的治疗，也不等同于显微切除。放射线的副作用可重可轻，它可加重原来的垂体功能低下（25%～100%）。10%～15%会出现全垂体功能低下，它与可增加照射区域内形成大血管粥样斑块和视觉障碍的发生率。并发症的发生率与总剂量有关，视功能障碍可能的机制为空泡蝶鞍、治疗失败或视通路的直接损伤。每天照射剂量＞220 cGy可直接损伤视通路。其他的一些少见的放疗并发症有脱发、头皮水肿和中耳炎。

目前关于垂体腺瘤放疗后随诊的报道很少，另外尚无合适的放射剂量测定方法。Gunz等报道放疗后肿瘤生长的控制率为93%，但是功能性垂体腺瘤的内分泌症状控制率要差一些（GH腺瘤和库欣病治愈率低于50%），提示治疗剂量可能偏低。对于任何类型接受放疗的患者均应定期随访以了解疗效、评价垂体功能并及时作出相应对症处理。

儿童及青春期垂体腺瘤确诊后首选经蝶手术，儿童术后缓解率高达80%～90%，复发后可再次经蝶手术。术后放疗意见不一，有认为儿童垂体腺瘤术后复发率低，且放疗后可引起多种并发症，故建议免行放疗，但我们主张对肿瘤有侵袭性或恶性倾向的以及残留较大者仍要放疗，照射剂量要低于成年人。老年垂体腺瘤以无功能巨大腺瘤为主，患者往往仅存在极微弱的视力，手术治疗的主要目的是为缓解除肿瘤占位效应，达到视神经减压。我们认为如能熟练掌握经蝶窦显微手术技巧，只要患者一般情况允许，在充分术前准备的前提下，首选经蝶窦手术。开颅手术不仅对患者创伤较大，而且易直接损伤视神经及其相应的供血血管，不利于挽救患者微弱的视力；而经蝶手术对患者创伤相对轻，同时手术操作不直接接触视神经和视交叉，利于患者术后视力恢复。围术期处理至关重要，术前应全面评估患者重要脏器功能及营养状况，注意改善病人的一般情况，纠正贫血、低蛋白血症，控制血压和血糖，加强营养支持，改善心肺功能；术后处理尤为重要，由于老年患者反应及应激能力低下，术后应常规ICU监护，注意保护和改善重要脏器功能，掌握血糖、血压、尿量及尿渗透压的动态变化，及时纠正酸、碱和水、电解质代谢紊乱，减少术后并发症，提高手术的疗效和安全性。由于巨大垂体腺瘤呈侵袭性生长的特点，对于高龄患者，手术治疗的主要目的是为了获得视神经减压，改善视力，提高生活质量，故不必一味强求全切肿瘤。至于残存肿瘤的处理，由于放疗可能加重损害患者残存微弱视力及腺垂体功能需慎重。

垂体腺瘤复发是指垂体腺瘤切除后又有新生肿瘤形成或初次手术未能全切除而残余肿瘤再生。由于垂体腺瘤生长缓慢，术后需长期随访，目前对其复发标准尚缺乏统一认识，尤其是术者经验及手术病例的差异，文献报道经蝶窦垂体腺瘤切除术后的复发率差别较大，术后3～5年总体为5%～20%，因此，尽快统一垂体腺瘤术后复发的诊断标准是评价垂体腺瘤治疗效果的重要环节。我们认为垂体腺瘤术后复发应结合患者的临床表现、影像学资料及内分泌检查综合判断。目前认为影响垂体腺瘤术后复发主要因素有：① 与肿瘤的切除范围，包括手术入路，手术技巧；② 肿瘤生物学特性，侵袭性腺瘤术后复发率高；③ 遗传学改变，如P53蛋白高表达，PCNA、MIB-1高标记指数的肿瘤具复发倾向；④ 患者术后是否接受规范的辅助治疗（放疗、药物治疗）；⑤ 多发性微腺瘤，如术中残余则易于复发。