代谢组学在肝脏疾病中的应用

肝脏是机体物质代谢和能量合成的中心器官，承担了机体大部分的合成、分解、转化和排泄等代谢功能，其中某些酶系和功能是肝脏所特有的。代谢组学研究的一个重要部分是分析健康状态与疾病状态下小分子代谢物表达的差异，因此从代谢的角度对肝脏和肝脏疾病进行系统研究是非常重要的，这有助于人们寻找各种疾病早期诊断的生物标记物，并可用于治疗效果及疾病预后的判断。

脂肪肝是代谢综合征的一种肝脏表现，其发病机制至今尚未明确，目前认为它与肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等有关。Mumas ME等采用磁共振技术对易患脂肪肝的129S6小鼠进行血清和尿液代谢表型分析，结果显示高脂饮食的129S6小鼠体内的微生物群使得胆碱向甲胺转变，胆碱的生物利用度降低，进而引起非酒精性脂肪肝。

目前临床上把甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)作为诊断原发性肝癌(HCC)的辅助指标，但AFP不是HCC所特有，重型肝炎肝坏死后肝细胞再生也可能导致AFP的升高。基于AFP对于诊断HCC的特异性不高，Yang J 等运用HPLC和PCA分析平台，研究发现慢性肝炎、肝硬化患者尿中顺式二元醇结构的代谢产物修饰核苷的峰与肝癌患者相比都有所下降，提示采用代谢组学对尿液中修饰核苷进行检测能够有效地鉴别诊断肝炎、肝硬化、肝癌，避免了临床诊断中的假阳性结果。此外，Yang Y 等在分析人类肝癌代谢产物的组成时发现，肝癌患者体内乳酸盐、部分氨基酸、胆碱代谢产物和磷酸乙硫胺的含量增高，而三酰甘油，葡萄糖，糖原的含量下降，这在恶性肿瘤中表现更明显，该结果为肝脏肿瘤的分化和分类提供了良好的证据。

在肝衰竭的早期预测和治疗方面，Feng B 等对暴发性肝衰竭大鼠的血清进行了代谢产物的分析，结果显示血清中5-羟吲哚乙酸、葡萄糖、β-羟丁酸盐和磷酸盐含量增高，提示血清中这些物质的改变有可能成为暴发性肝衰竭的潜在生物标志。

Yang J 等利用LC-MS和偏最小二乘法差异分析法鉴定到慢性乙型肝炎引发的急性肝衰竭的5个诊断标志物，包括传统的标志物羟鹅脱氧胆酸(glycochenodeo-xycholic alid，GCDCA)以及4个新鉴定的标志物。并采用HPLC-MS技术对50名健康人和37名感染乙型肝炎病毒且肝功能急剧恶化的患者进行血清学分析时发现，溶血磷脂酰胆碱(lyso-phosphatidylcholine，LPC)和鹅脱氧胆碱甘氨酸(GCDCA)中个别原子发生了改变，这些产物的改变对于肝功能急剧恶化的患者来说具有特殊意义，可用于疾病恶化的早期预测。

半乳糖胺(galactosamine，galN)是一种经典的肝毒素，已被广泛的用于肝损伤研究中。Feng等利用气相色谱-飞行时间质谱联用技术(gas chromatogroplay time of tlight-MS，GC-TOF-MS)和PCA分析了galN诱导的突发性肝损伤的BALB/c小鼠模型的代谢图谱，结果提示血浆中5-羟基吲哚乙酸(5-hydroxylindoleaceticacid)、β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate)以及磷酸盐的浓度变化可作为突发性肝损伤的早期诊断标志物。Yap IK等采用高分辨率液态和魔角旋转磁共振(MAS-NMR)联合图形识别分析技术对甲酸烯丙脂诱导的肝毒性小鼠进行代谢组学分析，结果显示甲酸烯丙脂能够诱导肝坏死和脂肪沉积，降低血清脂质含量，并发现肝脏脂质的增加与血清脂质的下降有关，这表明脂质在从肝脏向血清移动的过程中被破坏。

Heijne WH等在研究利用溴苯诱导小鼠急性肝坏死时发现，处理组小鼠血清及尿中某些代谢产物如乳酸盐，酪氨酸等与正常对照组小鼠不同。Schoonen W等发现溴苯诱导的肝坏死程度与溴苯的剂量成正相关，提示肝坏死及坏死程度与代谢产物的改变紧密相关，可以通过检测这些产物的改变来寻找肝毒性的特征性标志。