痴呆的药物治疗

当前的药物治疗主要有两类：一类是益智药，针对认知功能障碍，包括记忆减退、定向力及语言等方面障碍；另一类是针对痴呆的精神和行为障碍的。

痴呆病人的临床症状涉及认知缺损、精神行为紊乱等多个方面，因此，对于痴呆病人的治疗，应遵循个体化和多方位的原则。痴呆病人多为老年人，用药必须十分慎重，原则上应尽量避免多药合用，慎重选择用药。

（一）改善认知功能的药物

益智药，是指治疗痴呆病人认知功能损害症状的药物，用以改善病人的认知功能或延缓认知功能的衰减。其主要作用机制为增强酶的活性或改善脑组织代谢，改善脑血流供应及提高脑细胞对氧、葡萄糖等的利用，从而减少致病因子对脑的损害，使受损脑组织的功能恢复。益智药有很多种类，详见表3-12。

表3-12　常用的改善认知功能的药物

1．多奈哌齐（Donepezil） 商品名：安理申（Aricept）。属于胆碱酯酶抑制药，乙酰胆碱是一种与学习记忆有密切关系的神经递质。胆碱酯酶抑制药是一类抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱降解的药物，从而改善记忆功能。多奈哌齐在认知、日常生活能力、整体功能和行为症状方面均具有相对长期的显著疗效。该药耐受性很好，服用后4周左右起效，一般12周疗效达高峰，疗效可维持9～12个月，但停药1．5个月后疗效消失。长期用药可延缓认知功能下降速度，长期使用安全有效。主要适用于轻、中度阿尔茨海默病。

用法：起始剂量为2．5～5mg／d，1／d，睡前口服，但服药后出现严重失眠的病人可以改在早餐口服。一般4～8周后可以增至10mg／d，这是最大推荐剂量，只用于重度病人。服药时间最好在睡前，可以减少胃肠道不良反应，如果产生失眠的不良反应，可在白天服药，此药的吸收不受食物影响。不良反应包括以下几方面。

（1）最常见的不良反应是腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。其他常见的不良反应是头痛、头晕和胃肠功能紊乱。晕厥、心动过缓和少见的窦房传导阻滞、房室传导阻滞和癫也有报道。

（2）几乎没有报道过包括肝炎的肝功能减退。如果出现不能解释的肝功能减退，应当考虑停用多奈哌齐。有包括幻觉、易激怒和攻击行为的精神错乱的报道，解决的办法是减量或停止治疗。也有一些关于厌食、胃十二指肠溃疡和胃肠道出血的报道。可见血肌酸激酶浓度的轻微增高。

（3）对驾驶及操作机器能力的影响：阿尔茨海默病可能会影响驾驶或操作机器的能力。另外，多奈哌齐可以引起乏力、头晕和肌肉痉挛，主要是在开始服用药物或增加药物剂量时。对于服用多奈哌齐的阿尔茨海默病病人继续驾驶或操作复杂机器的能力应当由治疗医师作出评估。

目前临床上使用的胆碱酯酶抑制药有多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明等。详见表3-13。

表3-13　常用胆碱酯酶抑制药的用法和用量

2．美金刚（memantine） 商品名：易倍申（Ebixa）。美金刚是谷氨酸受体拮抗药。谷氨酸能系统与学习和记忆有关。兴奋性谷氨酸能递质系统可导致神经元死亡，形成类似阿尔茨海默病病理的老年斑和神经纤维结。因此，阻断谷氨酸作用的途径对神经元具有保护作用。谷氨酸受体拮抗药就是这样一类药物。盐酸美金刚最早用于治疗重度痴呆病人，能显著改善重度痴呆病人的功能，改善病人生活治疗，减少对照料的依赖。

用法：推荐剂量是10～20mg／d，20mg／d最为理想，分2次服用。可空腹服用，也可随食物同服。每日最大剂量20mg。为了减少不良反应的发生，在治疗前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持量。具体用法用量见表3-14。

表3-14　美金刚的用法和用量

不良反应：常见头晕、头痛、疲劳、幻觉、妄想。发生率低的不良反应有焦虑、肌张力增加、呕吐、膀胱炎、性欲增加。

3．尼莫地平（nimodipine） 商品名：尼莫同、尼莫通。尼莫地平是钙离子拮抗药，本药很容易通过血脑屏障，阻断L型钙离子通道，抑制钙离子流入细胞内，保护神经细胞。

尼莫地平防治血管性认知损害和（或）阿尔茨海默病以及卒中后抑郁具有循证医学证据。在痴呆的治疗中主要用于阿尔茨海默病和血管性认知损害等的治疗。Meta分析结论认为尼莫地平可使阿尔茨海默病和血管性认知损害病人受益，且安全性良好。

用法：口服90～120mg／d，3／d。长期服用可持续获益。

不良反应：不良反应轻微，偶见胃肠道不适、口干、一过性头晕和皮肤发红、发痒。脑水肿及颅压增高者慎用。尽可能避免与其他钙离子拮抗药或β受体阻滞药并用。

4．桂利嗪（cinnarizine） 商品名：脑益嗪、桂益嗪。本类药物具有松弛小动脉血管壁平滑肌作用，促使血管舒张和增加脑部血流，改善脑组织的供血、供氧。脑血管扩张药作为一类合法的治疗药物，长期在临床上用于治疗某些脑血流减少的缺血性疾病，对脑血管性痴呆可能有一定的疗效。桂利嗪的扩血管作用类似于罂粟碱对血管平滑肌有直接的扩展作用，能显著地改善脑循环及冠脉循环。

用法：口服75～150mg／d，分2～3次，饭后服。静脉注射：每次24～40mg，缓慢注射。

不良反应：偶有嗜睡、头痛、乏力、胃肠道反应（食欲缺乏、恶心、腹泻等）、皮肤过敏及致畸作用，孕妇禁用，如发生过敏应立即停用。静脉注射可使血压短暂下降。

5．盐酸丁咯地尔（buflomedil hydrochloride） 商品名：活诺林。本药是肾上腺素α受体拮抗药，能松弛平滑肌，扩张血管，减少血管阻力，有较弱的钙拮抗作用。本药还有改善红细胞变形性，抑制血小板聚集，改善微循环，增加氧分压的作用。部分文献报道：丁咯地尔能够显著改善轻度脑血管性痴呆病人的认知功能和人际关系，且耐受性较好。迄今为止尚无治疗阿尔茨海默病的足够证据。

用法：静脉滴注。1／d，每次250～500ml（含盐酸丁咯地尔0．1～0．2g）缓慢滴注或遵医嘱。

不良反应：偶有胃灼热感、胃痛、恶心等胃肠不适，头痛、头晕、嗜睡、失眠、四肢灼热感、皮肤潮红或瘙痒。罕有心悸、心房纤颤、血清肌酐水平升高、尿量增加、月经量改变、动脉高压、鼻出血和银屑病报道。

禁用于：对本药过敏者，急性心肌梗死、心绞痛、甲状腺功能亢进症、阵发性心动过速、脑出血、有其他出血倾向或近期内大量失血病人禁用。

6．尼麦角林（nicergoline） 商品名：凯尔。尼麦角林属脑代谢赋活药，此类药物主要是促进脑皮质细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而起到增强记忆力、增强病人反应性和兴奋性、改善和消除精神症状的作用。适用于阿尔茨海默病、脑血管性痴呆和其他类型痴呆。

尼麦角林是半合成的麦角生物碱，具有α1受体阻滞作用，能扩张脑血管，增加脑血流量；改善脑细胞能力代谢，增加血氧和葡萄糖的摄取和利用；能抑制乙酰胆碱酯酶活性，具有胆碱能作用。本药还可降低血小板聚集，增加红细胞变形能力。

用法：口服每次30mg，1～2／d。

不良反应：少数人有心悸、出汗、颜面潮红、恶心和失眠等反应。

7．双氢麦角碱（dihydroergotoxine） 商品名：喜德镇。具有较强的α受体阻滞作用，能改善脑神经元对葡萄糖的利用，改善脑血流循环，增加脑血流量，提高脑对氧的利用。曾经作为痴呆药物在世界范围内非常流行。然而此药的疗效及临床作用至今未被阐明，故目前尚不推荐单独用于阿尔茨海默病的治疗。

用法：口服，每次1～2mg，2～3／d。也可静脉滴注，每次4～8mg，溶于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中，缓慢滴注。

不良反应：不良反应少，个别病人可发生暂时性胃部不适，如恶心、呕吐、烦躁不安、窦性心动过速。注射时可产生直立位性低血压，故需在注射后平卧2h以上。严重者可发生动脉硬化、心脏器质性损害。肾功能障碍及低血压病人禁用。

8．吡拉西坦（piracetam） 商品名：脑复康。该药为γ-酪氨酸衍生物，能激活、保护脑神经元，改善各种类型脑缺氧及其他理化因素造成的脑损伤，改善微循环和红细胞柔韧性，抑制血小板聚集等。适用于脑动脉硬化药脑血管意外所致的记忆和思维功能减退，轻、中度阿尔茨海默病。

用法：口服每次0．4～1．6g，3／d。静脉滴注：每次4～5g，1／d，以5%葡萄糖注射液或0．9%氯化钠注射液稀释至250ml。

不良反应：偶有口干、食欲缺乏、便秘、睡眠不佳等，停药后可消失。肝肾功能不良者禁用。

9．茴拉西坦（aniracetam） 商品名：阿尼西坦、三乐喜等。γ-酪氨酸衍生物，通过对谷氨酸受体通道的调节实现。另外能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增强胆碱能传递。对轻、中度阿尔茨海默病和血管性认知功能损害有益，并能显著改善精神行为症状，且耐受性较好，但其疗效远不及多奈哌齐。适用于脑供血不足、认知损害、脑梗死后抑郁和焦虑。

用法：口服，每次0．2g，3／d，疗程1～2个月，或遵医嘱。根据病情和用药后反应、用量和疗程可能酌情增减。

不良反应：偶有口干、鼻塞、嗜睡、便秘。肝肾功能严重障碍者禁用。

10．奥拉西坦（oxiracetam） 商品名：脑复智、健朗星等。可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。适用于轻、中度脑血管性痴呆、阿尔茨海默病及脑外伤等症状引起的记忆与智能障碍。

用法：口服，每次800mg，2～3／d或遵医嘱。

11．阿米三嗪／萝巴新（almitrine and raubasine） 商品名：都可喜（Duxil）。属抗缺氧类药物，是由阿米三嗪和萝巴新组成的复方制剂。阿米三嗪可提高肺部血液携氧量，从而增加动脉氧分压和动脉血氧饱和度，提高脑组织中的氧浓度。同时萝巴新具有改善微循环作用，两药联合，具有协同作用。

用法：口服，每次1片，2／d，早、晚餐后服；维持剂量每次1片，1／d，疗程视病情而定。

12．脑蛋白水解物（脑活素cerebrolysin） 商品名：施普善。脑活素是一种从猪大脑中提取的多种氨基酸混合物的水溶液，可直接通过血脑屏障，对神经递质的作用非常复杂，可增强胆碱酯酶活性，促进神经细胞蛋白质合成，使已损伤但未变性的神经细胞恢复功能；同时向脑细胞直接提供增加大脑活动所需要的葡萄糖的供应，增加腺苷酸环化酶活性，有利于脑细胞记忆功能恢复。

临床上用于脑动脉硬化、脑外伤后遗症、大脑发育不全、阿尔茨海默病、记忆减退等。临床有研究指出：连续4周，每周5天静脉滴注30ml脑蛋白水解物可改善轻、中度阿尔茨海默病病人功能损害，且病人能较好地耐受治疗，但其长期疗效有待进一步确定。

用法：常采用静脉滴注，每次10～30ml，加入生理盐水250ml中缓慢滴注，于1～2h滴完。开始时每天1次，一般连用10～20次为1个疗程。

不良反应：一般耐受性良好，如滴注太快可引起中度热感。偶有过敏、恶心、寒战。严重肾功能障碍者慎用。

13．司来吉兰（selegiline） 商品名：思吉宁、金思平。司来吉兰属抗氧化药。自由基是人体代谢过程中必然产生的一种氧化物，是人体防御系统中不可缺少的一部分。但当自由基过多时，它又会攻击我们体内的糖类、蛋白质、脂肪和核酸，从而促进衰老并诱发癌症及一系列退行性疾病。抗氧化药能够清除人体内的自由基或防止自由基产生过氧化物。国际上用于阿尔茨海默病治疗的这类药物主要有维生素E和司来吉兰。

司来吉兰是一种增强神经递质作用的药物，属于单胺氧化酶-B抑制药，长期服用能降低自由基和其他神经毒素的浓度。该药不仅可作为抗氧化药使用，且临床发现单胺氧化酶-B抑制药作用可减少行为问题。不过，司来吉兰虽对某些病人有显著作用，但可导致另一些病人的焦虑和易激惹。司来吉兰对改善阿尔茨海默病症状的效力仍存在争议，临床上应用较少，在欧洲和其他地方还没有得到权威机构的认证。

用法：每次5～10mg／d，早上一次口服。

不良反应：主要有恶心、呕吐、精神症状、幻觉、兴奋、直立性低血压。禁止与选择性5-羟色胺再摄取抑制药、三环类抗抑郁药、哌替啶、阿片类药物合用。

14．维生素E（vitamin E） 商品名：生育酚、产妊酚。维生素E是一种基本营养素，属于抗氧化药，可与饮食中的硒、保护膜及其他细胞结构的多价不饱和脂肪酸结合，使之免受自由基损伤；保护红细胞免于溶血，保护神经与肌肉免受自由基损伤，维持神经、肌肉的正常发育与功能。维生素E具有抗氧化性，但尚无证据显示其预防或治疗阿尔茨海默病或轻度认知功能障碍的有效性。但维生素E与其他药物联合使用治疗阿尔茨海默病优于单独使用，如维生素E和维生素C联合使用有助于抑制阿尔茨海默病发展。

用法：口服每次10～100mg，每日2～3次。

不良反应：长期大量服用（每日400～800mg），可引起视物模糊、乳腺肿大、腹泻、头晕、流感样综合征、头痛、恶心及胃痉挛、乏力软弱。长期超量服用（1日量＞800mg）对维生素K缺乏病人可引起出血倾向、代谢紊乱、改变免疫机制、影响性功能，并有出现血栓性静脉炎或栓塞的危险。

15．银杏叶提取物（extract of ginkgo biloba） 商品名：金纳多、天保宁等。为银杏叶提取物，可增加脑对缺氧的耐受性；改善脑循环，改善脑的学习和记忆能力；抑制血小板激活因子，发挥神经保护作用。研究证实其可改善轻、中度阿尔茨海默病的认知功能。

用法：口服，每次1～2片，3／d，或遵医嘱；静脉滴注：1～2／d，每次10～20ml，加入生理盐水、葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐中静脉滴注。通常开始用注射液，病情改善后改为口服给药。

（二）改善精神与行为症状的药物

早期识别并采取合适的治疗是处理成功的关键。针对精神行为症状的治疗可以采用多种综合措施，包括行为治疗、环境治疗、音乐治疗、药物治疗和电抽搐治疗（ECT）等。其中药物干预显得尤为重要。

痴呆伴随的精神症状，主要有：焦虑、抑郁、偏执（如幻觉妄想）及行为异常（如攻击行为等），不同的精神症状治疗也有所不同。

1．焦虑症状 痴呆早期，特别是脑血管性痴呆的早期症状中，焦虑不安较为明显，部分病人还可能伴随有自主神经系统紊乱的症状，如心悸、气短、头晕、食欲缺乏、恶心、腹部不适感等，还可以有失眠、手足出汗、震颤、坐立不安等，在治疗焦虑的同时，对这些症状也要进行治疗。

抗焦虑常用的药物是苯二氮类。这类药物的优点是见效快，具有肯定的抗焦虑的疗效，但易较快产生耐药性，长期服用可发生依赖性，因此，不宜长期服用。

（1）劳拉西泮（lorazepam）：商品名为罗拉。常用量：3／d，每次0．5mg（成人，焦虑严重可达1mg，老人应小剂量），也可每午0．5mg，每晚1mg，催眠作用轻，抗焦虑作用强，不良反应较少。

（2）奥沙西泮（oxazepam）：商品名为舒宁片、去甲羟基安定。常用量为3／d，每次15mg，或每午15mg，每晚30mg，严重焦虑者可加大剂量，可有嗜睡、头晕、运动失调、恶心等不良反应，肝肾功能不良者慎用。

（3）阿普唑仑（alprazolam）：商品名为佳乐定、佳静安定。对于较重的焦虑者可选用，3／d，每次0．2～0．4mg，或白天每午0．2～0．4mg，每晚0．4～0．8mg，此药的催眠作用优于上述两种药物。

（4）丁螺环酮（buspirone）：商品名为奇比特，为环酮类抗焦虑药，因有一定的兴奋作用，不宜在晚间用药（有失眠的副作用），因此，每日早、午各1次，每次5～10mg。

（5）曲唑酮（trazodone）：商品名为美舒郁，该药虽然是抗抑郁药，但有一定的抗焦虑作用，一般宜在睡前1h或晚餐后服用，多数用量为每晚50～100mg。

2．抑郁症状 痴呆早期合并抑郁症状的病人很常见，轻度抑郁者不一定要治疗，中、重度抑郁时，一定要给予药物治疗。脑血管性痴呆早期对抑郁症状的治疗尤其重要。

目前抗抑郁药的种类很多，如何选择疗效好、不良反应少的抗抑郁药十分重要，由于痴呆老人常常身体伴有多种疾病，如糖尿病、高血压病、冠心病等，少数老人还有青光眼，前列腺肥大等，所以，在选择抗抑郁药时，应由专科医生处方服用。

3．睡眠障碍 对某些仅有睡眠障碍者可考虑使用非苯二氮类的镇静催眠药物如唑吡坦（zolpidem，思诺思、乐坦）等。