遗传性皮肤病预防措施与基因治疗

一、预防措施

（一）遗传咨询

遗传咨询（genetic counseling）是指对遗传病患者及家属就该病的病因、遗传方式、诊断、治疗和预后，以及复发风险等方面提出的问题，由临床医师或遗传专业人员给予答复，并提出建议或指导性意见，供询问者参考。遗传咨询是预防遗传病和提倡优生的重要措施之一。

在皮肤病临床工作中，医师可以用一些经验性数据解释患者的疑问。如双亲均患有银屑病，其子女患银屑病的概率为60%～75%，若双亲中有一个患有银屑病，其子女也有一个患病，那么其另一个儿子或女儿则有30%的概率患上银屑病，若双亲正常，其子女却有一个患病；其另一个儿子或女儿则仅有15%～20%的概率患上银屑病。又如一个患有隐性遗传性弹性假黄瘤（PXE）的患者已有严重视力障碍及血管病变，但如果其不与具有PXE基因杂合子的人婚配，其子女均可能表现正常。

（二）产前诊断

就大多数遗传性皮肤病而言，目前尚无有效的治疗方法，所以产前诊断（prenatal diagnosis）是预防遗传性皮肤病的有效手段，对于提高人口素质有重大意义。

产前诊断是近30年来发展起来的新兴技术，主要是通过下列手段完成：①直接确定疾病的表型，即利用胎儿镜在宫内进行胎儿皮肤活检，已用于诊断丑胎、其他类型的鱼鳞病、大疱性表皮松解症的某些类型及白化病。②通过羊膜囊穿刺或绒毛活检得到胎儿细胞，再进行核型分析（karyotyping），既可确定胎儿性别，又可鉴定有无染色体异常，若未受累胎儿为女孩，则提示疾病为X-性联隐性遗传。③直接分析胎儿的基因型，即利用DNA技术可有效快速地分析胎儿DNA序列，确定有无基因缺陷，这方面的实践也不少，如酪氨酸酶阴性白化病、大疱性表皮松解症及神经纤维瘤病。

随着分子生物学理论及技术的进展，皮肤病学家已能从DNA水平来探讨这些遗传性皮肤病的发病机制，并期望能在不久的将来运用基因疗法来纠正这些患者的基因缺陷。尽管如此，但从目前情况来看，许多遗传性皮肤病仍无令人满意的治疗方法，临床上常采用的治疗方法只能尽可能避免基因缺陷所引起的不良效应，如补锌以治疗肠病性肢端皮炎，低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食以治疗Ⅱ型酪氨酸血症（Richer-Hanhart综合征），以及口服β-胡萝卜素来治疗红细胞生成性卟啉症。

（三）有针对性调查

遗传病多有家族聚集现象，因此病史的采集极为重要。遗传性皮肤病有和其他疾病相同或相似的症状和体征，但往往又有其本身特异性的症候群，为诊断提供线索。

1．系谱分析 在遗传性皮肤病诊断时，进行系谱分析有助于区分单基因病与多基因病，以及属于哪种遗传方式，有助于区分某些表型相似的遗传性皮肤病，以及由于遗传异质性而出现的不同遗传方式。

2．细胞遗传学检查

（1）细胞遗传学检查：即染色体检查或称核型分析，应用于遗传病诊断的一种辅助手段。随着染色体显带技术的应用及高分辨染色体显带技术的出现和改进，能准确地判断和发现更多的染色体数目异常综合征，可以发现新的微畸变综合征，因而是确证染色体病的主要的方法。

（2）染色体检查指征：①有明显的智力发育不全；②生长迟缓或伴有其他先天性畸形者；③夫妇之一有染色体异常；④家族中已有染色体异常或先天畸形的个体；⑤多发性流产妇女及其丈夫；⑥原发闭经和女性不育症等。

（3）常用的技术：染色体显带技术、染色体原位杂交。

3．生化检查 主要为遗传性皮肤病的基因诊断。基因诊断是通过对受检者的某一特定基因（DNA）或其转录产物（mRNA）进行分析，从而对某种遗传病进行诊断。从DNA水平入手。从转录及翻译水平入手。

另外，根据受检者的不同，从时间上可分为现症者诊断、症状前诊断和产前诊断、着床前诊断。

二、基因治疗

遗传性疾病比其他疾病最先开始了临床基因治疗。1990年9月14日，一名患有重症联合免疫缺陷并伴有腺苷脱氨酶（ADA）缺陷的患儿得到了基因治疗。我国在遗传病基因治疗的研究近年也有所报道。上海复旦大学遗传学研究所的专家们已在血友病B的基因治疗方面开始了尝试。

1．目的与候选疾病 基因治疗的最终目的是将新的基因信息永久导入受体体细胞并表达治疗性基因产物。因此，已明确突变位点的单基因遗传性皮肤病是理想的候选疾病。

2．隐性遗传性皮肤病（如交界性大疱性表皮松解症、X-性联鱼鳞病等） 应用基因置换或基因修饰方法直接导入正常基因就可使突变的等位基因恢复互补状态，功能性或治疗性多肽可很快表达并发挥疗效，因此较适用于基因治疗。近年来在隐性遗传性单基因皮肤病的致病基因研究、基因传递方法、基因治疗的动物模型等方面取得了很多进展，但传递基因的表达调控及机体对特异性重组多肽的免疫应答等问题仍是研究的疑点和难点。

3．显性遗传性皮肤病（如角化过度性表皮松解、单纯型和营养不良型大疱性表皮松解症等）

导入的外源基因将对其互补部位的活性及蛋白质的合成或表达产生影响，因此只有采取突变基因失活或基因修正的方法才能使功能性多肽正确合成、表达并产生疗效，但由于表皮特性（处于更替过程，不利于应用反义技术进行基因失活）和技术等原因（基因修正难度很大），目前这些方法效率较低，因此显性遗传性皮肤病并非基因治疗研究的理想候选疾病。

4．未来研究 遗传性皮肤病基因治疗的终极目标是改善患者生存状态，尽管最近在基因治疗基础研究的各方面已取得显著进展，但它本身依然是一种具有良好前景但非常不成熟的方法。未来研究应该立足于：①建立评估皮肤基因传递生物效应的方法，通过该方法可以得出皮肤缺陷修复程度和基因修正“剂量”之间的量-效关系；②建立评估传递结构毒性的标准；③设计更加接近人体状态的动物模型；④发展新一代病毒载体以满足基因传递有效性和安全性（如慢病毒）；⑤加强基础研究人员同临床医师之间的密切合作等。上述问题的解决将有效推进遗传性皮肤病的基因治疗从纯实验研究向临床应用的发展进程。

（郑双进 吴 江）