自身免疫性大疱病

一、天 疱 疮

天疱疮（pemphigus）是一种由于表皮棘层细胞松解所致的慢性、复发性、表皮内大疱性皮肤病，在正常皮肤、黏膜或红斑上出现难以愈合的松弛性大疱，各型天疱疮均有针对正常上皮结构蛋白的特异性自身抗体，Nikolsky阳性，血清中有天疱疮抗体，多见于中年人，预后较严重。

【病因与发病机制】

天疱疮是一种免疫介导的疾病。天疱疮患者血清中有IgG抗体，结合于正常鳞状上皮的细胞间隙——细胞间物质（天疱疮）抗体。循环IgG抗体是致病性的，抗体滴度与临床状况密切相关。临床缓解时IgG4下降，而IgG1可能继续存在。复发前常有IgG4滴度上升。

棘层松解的发生机制至今不明确。抗体直接结合于桥粒钙黏蛋白可能起主要作用。T细胞对于抗体介导的棘层松解也是至关重要的。其中，CD4＋记忆T细胞起主要作用，T辅助细胞1（Th1）和Dsg3特异性Th2亚群也都参与。遗传背景影响寻常天疱疮的易感性，因为该病显示与人类白细胞抗原（HLA）-DRβ1＊0402、HLADRβ1＊1401和HLA-DQβ1＊0503明显相关（图24-1）。但很少有家族性发病的报道。

图24-1　寻常型天疱疮发病机制

＊．天疱疮抗体与棘细胞结合，使棘细胞产生纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原变成纤溶酶

增殖型天疱疮的特点为具有针对桥粒钙黏蛋白——桥粒芯糖蛋白3的抗体。针对桥粘素1和2的抗体也可存在。

落叶型天疱疮抗体结合于160kDa的桥粒钙黏蛋白，称为桥粒芯糖蛋白1（Dsg1）。

红斑型天疱疮也出现基底膜带IgG和补体颗粒状沉积（狼疮带试验阳性）。间接免疫荧光检查通常可发现天疱疮抗体，抗核抗体也可出现。

【临床表现】

1．寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris） 是天疱疮的代表病种，多见于40-60岁的老人，是最常见而又较为严重的一个类型。

（1）发病特征：是天疱疮的常见而严重的一型。大疱初发部位，以口腔黏膜及头面、胸背、腋窝或臀部等易受摩擦或压迫部位多见。皮损可在数周内泛发全身（彩图24-1），也可局限于一处或数处达数周至数月之久。

重症者可有发热、畏寒、厌食或乏力等，大面积糜烂或渗液过多时，可使体液及蛋白质等丧失，又因口腔损害影响进食，使患者体质逐渐虚弱，易引起肺炎或败血症。慢性病程，预后较差。可因全身衰竭、继发感染或激素不良反应等而致死。

（2）皮肤损害：常在外观正常的皮肤黏膜或红斑上，出现大小不一的水疱（图24-2），呈孤立散在或群集分布，疱液澄清，疱壁薄而松弛易破。棘细胞松解征（尼氏征Nikolsky）阳性为主要体征。其特点有：①手指轻压疱顶，大疱向前扩展；②摩擦外观正常皮肤，可使表皮剥脱；③牵拉破损之残壁，可使周围表皮进一步剥脱。Nikolsky征具有诊断价值。水疱破后形成不易愈合的大片糜烂面，渗出浆液和结成黄褐色痂，有腥臭味，糜烂面不断扩大，边缘可见分离的表皮如领圈状。皮损易出血和感染，常伴疼痛或全身不适。愈合后有色素沉着，在皱襞部位可形成轻度疣状增生损害。

图24-2　水疱在皮肤的定位

（3）黏膜损害：50%～70%患者有口腔黏膜损害，且为60%左右患者的初发症状。口腔水疱可在数分钟至10min内破裂，形成糜烂面或溃疡。上覆灰白色膜，常致出血、流涎或灼痛，影响进食。眼结膜、鼻、咽喉、肛门及外生殖器等处的黏膜亦可受累。

2．增殖型天疱疮（pemphigus vegetans）

（1）发病特征：为寻常型的一个异型，极少见，与寻常型相比，患者发病年龄较轻，抵抗力较强，预后较好。皮损好发于腋窝、乳房下、腹股沟、外生殖器及肛周等皱襞部位。

（2）皮肤损害：早期损害与寻常型相似，皮损特点为松弛性水疱，溃破后形成糜烂面，而且逐渐形成肥厚性损害，表面有浆液、脓液渗出和小脓疱，结成污秽色厚痂，有腥臭味，常伴有疼痛。其周围有炎性红晕及新起的水疱，又形成新的糜烂面和肉芽增生，损害逐渐扩大。陈旧性损害呈乳头瘤状或疣状增生（彩图24-2）。

（3）黏膜损害：常侵犯口腔、鼻腔、阴唇、龟头、肛门等处黏膜，其上水疱易破糜烂，疼痛明显。

（4）临床分型：临床上又分为轻型与重型。①轻型原发损害主要为小脓疱，水疱不明显。其表皮不是剥脱而是组织增生，为乳头样增生物，预后较好。临床表现类似于增殖性皮炎。②重型的原发损害则为水疱。或在红斑基底上发生水疱，水疱破裂后有浆液脓性分泌物，愈合过程为疣状增生，表面有散在小脓疱和脓性分泌物及结痂。

3．落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus）

（1）发病特征：开始皮损局限于头面和躯干上部。与寻常型相比，病情较轻，皮损可有瘙痒或灼痛，全身症状轻重不一。日光曝晒可加重病情。病程较长，预后较寻常型天疱疮为佳。有时可自行缓解，亦可因衰竭或继发感染而死亡。

（2）皮肤损害：在红斑或外观正常皮肤上出现少数松弛性水疱。尼氏征阳性。水疱壁较寻常型更薄，更表浅，易破裂。在浅表的糜烂面上覆有黄褐色油腻性疏松的叶片状表皮剥脱、痂和鳞屑。痂往往中心附着，边缘游离，基底湿润，有恶臭。约2／3的患者皮损最后可泛发全身，以结痂和鳞屑为主，而水疱少见或缺如，在进展期可以完全无水疱，脱屑更多而极似剥脱皮炎（彩图24-3），故易误诊。

（3）黏膜损害：少见而轻微。

4．红斑型天疱疮（pemphigus erythematosus） 亦称Senear-Usher综合征。

（1）发病特征：可能是落叶型天疱疮的局限型或早期表现，是天疱疮中的良性或较多见的一型。皮损主要发生于头皮、面部及胸背上部，下肢和口腔黏膜很少累及。自觉症状较轻，日光曝晒可加重病情。本病患者血清中可测得抗核抗体，但滴度较低。面部红斑处皮肤的表皮与真皮连接处有IgG和C3呈线状沉积。但本病与红斑狼疮间的关系尚有争论。

（2）皮肤损害：面部损害类似红斑狼疮的蝶形红斑，上覆鳞屑和结痂，其下湿润（彩图24-4）。头皮、胸背上部皮损为散在性红斑，其上发生松弛性水疱，或出现结痂和鳞屑，类似脂溢性皮炎，尼氏征阳性。

（3）黏膜损害：一般无口腔黏膜，即使有也较轻。

以上4型天疱疮可相互转化，寻常型可转化为增殖型或落叶型，红斑型可转化为落叶型或寻常型，落叶型偶可转化为增殖型。天疱疮和大疱性类天疱疮可以并发，两者各有其临床与病毒特征。

【组织病理】

寻常型和增殖型天疱疮，表皮基底层上部水疱和裂隙，棘突松解细胞，后者乳头瘤样增殖明显，表皮内嗜酸性粒细胞性脓肿。KGA间接免疫病理（IIF），90%患者血清中，可查到IgG抗细胞间物质的循环抗体（彩图24-5）。免疫印迹（Ib），天疱疮的循环IgG抗体能识别的靶抗原为桥粒芯蛋白（desmoglein，Dsg3），其抗原分子量为130kDa。

落叶型和红斑型天疱疮，表皮颗粒层裂隙或水疱，并见棘突细胞松解现象（图24-3，图24-4）。直接免疫荧光显示IgG／C3沿角朊细胞呈波纹状沉积。IIF，可查到IgG抗细胞间物质的循环抗体。Ib，IgG抗体可识别的靶抗原为Dsg1。定位于桥粒复合体，抗原分子量为160kDa。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断的主要依据 各型天疱疮有其特点（表24-1）。①临床表现，反复出现全身松弛的大疱，常在正常皮肤或红斑基底上发生，尼氏征阳性。②伴或不伴有黏膜损害。③组织病理示表皮内有棘层松解。④直接免疫荧光检查表皮细胞间有IgG和C3沉积。⑤存在与鳞状上皮细胞表面结合的循环抗体。

图24-3　寻常型天疱疮组织病理模型

图24-4　落叶型天疱疮组织病理模型

表24-1　各型天疱疮的临床特点

2．鉴别诊断

（1）大疱性类天疱疮：多见于老年人，皮损为紧张性水疱，尼氏征阴性，水疱位于表皮下，DIF表皮基底膜IgG、C3线状沉积，IF有抗基底膜抗体。

（2）疱疹样皮炎：多见于青年人，多形性皮损，张力性成群水疱为主，尼氏征阴性，剧烈瘙痒，表皮下水疱，真皮乳突顶部IgG、C3颗粒沉积，有多种自身抗体。

（3）大疱性多形红斑：发病急重，病程短，有发热、关节痛等显著的全身症状。有红斑、斑丘疹、紫癜及大疱等多形性皮疹。尼氏征阴性。

（4）中毒性表皮坏死松解症：发病急，发展快，全身症状重。皮损为大面积深红或暗红色斑片上迅速出现松弛性大疱及大片表皮剥脱，类似大面积烫伤。尼氏征阳性。大多由药物过敏所致。

（5）剥脱性皮炎：常由药物引起，发病急，有高热等全身症状，或伴全身系统症状。亦可由银屑病等某些皮肤病演变而来。尼氏征阴性。

【治疗】

1．一般治疗 给予高蛋白及含有丰富的维生素的饮食，注意水、电解质平衡。必要时加用能量合剂，输血浆或新鲜血。加强护理，注意清洁卫生和保暖。预防压疮和继发感染。有感染时应做细菌培养及抗生素敏感试验，选用敏感的抗生素。

2．系统治疗

（1）皮质激素：以泼尼松为例，首剂量一般为轻症0．5mg／（kg·d），中症0．75mg／（kg·d），重症1．0mg／（kg·d），严重1．5mg／（kg·d）。用药后3～5d若原皮损无好转且出现较多新水疱，则递增原剂量的50%，直至皮损控制。口服泼尼松120mg仍不能控制皮损者，应改变方案。对重症及严重病例可予甲泼尼龙冲击疗法（静脉滴注500～1000mg／d，连续3d）。对仅有口腔黏膜损害的早期寻常型天疱疮（PV）患者可予泼尼松龙（含服）30～40mg／d。

一般在皮损愈合2周后开始减激素量。PV疗程一般3～4年，减量早期可稍快，后期要慢，忌骤然停药。一般第1年末减至控制量的40%～50%，以后视病情每年可减上一年剂量的50%，并逐渐改为隔日服药。

（2）免疫抑制：硫唑嘌呤2～3mg／（kg·d），分次口服，广泛用于控制耐糖皮质激素的天疱疮，毒性低于环磷酰胺，疗效亦稍差；环磷酰胺，1～2mg／（kg·d），分次口服，亦可静脉给予。减少自身抗体合成，最有效的是环磷酰胺。甲氨蝶呤，每周10mg，1次肌内注射，连用6～8周。亦可选用环孢霉素，5～8mg／（kg·d），分2次口服，病情控制后减为2～3mg／（kg·d）。霉酚酸酯，剂量1～2g／d，分两次给药，起效慢，在用药2～3个月方能发挥明显的疗效。

MTX可能会引起严重感染，因此很少应用。循证证据激素（泼尼松）联合MTX组病死率高用单用激素组，研究者提出激素联合免疫抑制药时应避免选用MTX。

静脉内滴注免疫球蛋白（每日0．4g／kg，连续3～5d）亦可选用。临床疗效远远高于免疫抑制药或糖皮质激素治疗的患者，结果表明IVIg能有效快速控制活动期天疱疮患者的病情。

（3）其他：氨苯砜可用于红斑型或落叶型天疱疮；血浆置换疗法，用于重症、激素无效或有严重激素并发症的患者。亦可配合昆明山海棠或雷公藤多苷等中医中药治疗。四环素或米诺环素加烟酸可作为老年患者首选药物。

3．局部治疗

（1）一般处理：以保护清洁、防治皮损继发感染和促进皮损愈合为原则。

（2）皮肤损害：外用派瑞松软膏、糠酸莫米松软膏、0．1%他克莫司软膏，水疱较多时，可将疱液抽去，但不必剪除疱壁，因其有保护作用，损害广泛者可采用烧伤病房的暴露疗法。亦可用1∶8 000高锰酸钾溶液或1∶5 000苯扎溴铵清洗病灶或浸浴。糜烂面外搽2%莫匹罗星软膏、0．1%依沙吖啶、锌氧油或10%的紫草油，亦可用紫草油纱布敷贴糜烂面。

（3）口腔损害：可用2%硼酸溶液漱口。并涂激素或激素-抗生素油剂；疼痛明显者，在进食前涂3%苯唑卡因硼酸甘油溶液，或用1%普鲁卡因溶液、1%咪康唑溶液含漱。应注意口腔念珠菌感染的防治。

【循证治疗选择】

1．寻常型天疱疮 系统使用糖皮质激素（适用于所有型别天疱疮）B，麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil）C，硫唑嘌呤C，环孢素D，环磷酰胺B，环磷酰胺加血浆置换疗法E，静脉滴注大剂量丙种球蛋白D，苯丁酸氮芥D，他克莫司外用D。

2．落叶型天疱疮 硫唑嘌呤C，苯丁酸氮芥C，环磷酰胺C，氨苯砜C，IVIgD，甲氨蝶呤C，霉酚酸酯C，烟酰胺联合四环素D，利妥昔单抗D，糖皮质激素口服FDA，糖皮质激素外用A。

【预后】

1．典型自发缓解很难发生，但治疗后缓解及复发常见，大部分患者需要终身治疗。

2．增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的变型，或轻型。该型患者抵抗力强、病程更为缓慢，预后较好。

3．红斑型天疱疮的病死率极低，大多数患者的病情较轻。

4．落叶型天疱疮日光和（或）热暴露可使病情加重，有时可自行缓解。本病的病死率极低，可能系皮损表浅及黏膜不受累之故；大多数患者的病情较轻。与寻常型天疱疮相比，落叶型、增殖型、红斑型有良性病程，病死率较低，而寻常型有较高的病死率。

二、疱疹样天疱疮

疱疹样天疱疮（herpetiform pemphigus）是指皮肤损害类似疱疹样皮炎而组织病理和免疫病理又类似天疱疮的一种疾病。本病是Emmerson于1968年首次以天疱疮性嗜酸性粒细胞海绵形成（eosinophilic spongiosis penphigus）为题报道7例，Jablonska（1975年）命名为疱疹样天疱疮。本病因存在棘层细胞松解，直接免疫荧光检查发现亦与天疱疮相同，故本质上属于天疱疮。

【临床表现】

青年、老年均可发生，女性多于男性。皮损常见于胸、腹、臀部及四肢近端，早期为单发或多发的环状红斑样损害，边缘稍高起，并在其上发生疱壁较紧张的水疱或丘疱疹。偶有大疱及丘疹，尼氏征阴性，黏膜损害少见，皮损剧痒，类似不典型的疱疹样皮炎。

【病理及实验室检查】

表皮棘层细胞中部有水疱形成，其周围有海绵形成，腔内充满嗜酸性粒细胞，甚至形成嗜酸性粒细胞小脓肿，偶见棘层松解细胞。DIF检查为阳性结果，表皮细胞间以IgG为主的沉积或C3沉积。证实与寻常天疱疮相同，IIF可查出IgG抗细胞间物质的循环抗体，唯滴度较低。抗表皮基底膜带抗体阴性。

【治疗】

泼尼松（20～40mg／d）与氨苯砜（100mg／d）并用或与环磷酰胺或硫唑嘌呤并用。本病预后比天疱疮好，少数可转变成寻常型、落叶型或红斑型天疱疮。

【预后】

本型疱疹样天疱疮预后良好，病程慢性，反复发作。多数病例能用药物长期控制，少数转变成寻常型或落叶型天疱疮。

三、副肿瘤性天疱疮

副肿瘤性天疱疮（Paraneoplastic pemphigus），某些天疱疮与肿瘤并发患者有一定特殊性，一般为恶性肿瘤，患者多为淋巴内皮细胞肿瘤，如非Hodgkin淋巴瘤（42%）、胸腺肿瘤（6%）、慢性淋巴细胞性白血病（29%）及甲状腺肿瘤。在这些患者中可以看到各种各样良性和恶性肿瘤相伴。

【病因与发病机制】

1．体液免疫应答学说 肿瘤抗原与表皮蛋白具有分子相似性，机体抗肿瘤的免疫反应与正常表皮抗原发生交叉反应。

2．表位扩散学说（epitope spreading） 即初次免疫应答或炎性过程导致组织损伤，使一些“隐蔽”抗原，即不为T或B细胞识别的蛋白组织成分“暴露”于免疫系统，导致继发性免疫应答。

副肿瘤性天疱疮是天疱疮的一种亚型，与寻常型和落叶型天疱疮有显著差别，本病可与各种肿瘤伴发，这种免疫性大疱性疾病应视为一个病谱而并非一种独立疾病（图24-5）。

【临床表现】

1．顽固性口炎 是最恒定的临床特征，一般为首发症状；表现为整个口咽表面的糜烂和溃疡伴唇红缘受累，持续存在，难以治疗。

2．皮肤损害 皮损形态变异极大，且随疾病阶段而发生变化，可表现为糜烂、水疱、红斑和丘疹鳞屑性损害。肢体上的水疱有时为紧张性，类似于大疱性类天疱疮或多形红斑；躯干上的损害常为弓形，类似于线状IgA皮病。

图24-5　副肿瘤性天疱疮发病机制

3．苔藓样损害 极为常见，包括浸润性红色丘疹和斑块，可为原发性皮损或在既往出现水疱的慢性损害上发展而成；慢性病变可以苔藓样损害为主。

【实验室检查】

组织病理示口腔黏膜上皮显示基底层上方棘层松解，完整的皮肤水疱亦有相同的表现。苔藓样损害表现为真皮乳头内致密的带状淋巴细胞浸润，上皮内偶有个别细胞坏死及少数淋巴细胞浸润。直接免疫荧光显示IgG、补体成分沉积在棘细胞间和基底膜带中。

【伴发疾病】

霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、Astleman病、胸腺瘤、分化不良肉瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、炎性纤维肉瘤、支气管鳞状细胞癌、圆形细胞脂肪瘤、甲状腺肿瘤、T细胞淋巴瘤。

【诊断】

副肿瘤性天疱疮的诊断标准有以下5条。

1．多形性皮疹，黏膜受累。

2．伴有肿瘤。

3．免疫沉淀及免疫印迹试验，抗原蛋白分子量有250 000、230 000、210 000、190 000四种。

4．IIF鼠膀胱上皮发生阳性反应。

5．DIF试验细胞间及基底膜带有免疫反应物沉积，组织病理改变有棘层松解。

【鉴别诊断】

寻常型天疱疮、重症多形红斑／中毒性表皮坏死松解症、继发于化疗的口炎、单纯疱疹病毒感染、红斑型天疱疮、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、扁平苔藓、线状IgA大疱性皮病、获得性大疱性表皮松解症。

【治疗】

1．治疗原则 首先切除肿瘤。参照寻常型天疱疮治疗原则。副肿瘤天疱疮可选用糖皮质激素、免疫抑制药、麦考酚酯、抗CD20单克隆抗体、他克莫司等药。

2．伴良性肿瘤 伴有良性肿瘤的患者应行手术治疗，肿瘤切除后1年内病变明显改善或完全消退。

3．伴恶性肿瘤 伴有恶性肿瘤的患者尚无有效的治疗方法，口服泼尼松［1mg／（kg·d）］仅使症状部分改善；皮损见效较快，但口炎一般用任何治疗均无效。环磷酰胺［1～2mg／（kg·d）］、硫唑嘌呤［1～3mg／（kg·d）］、环孢素［4～6mg／（kg·d）］、氨苯砜、金盐和血浆置换法均已试用，但并无可靠的疗效，其中仅环孢素对少数慢性淋巴细胞性白血病患者有一定的疗效。

【病程与预后】

1．良性肿瘤 副肿瘤性天疱疮的改善与恶性肿瘤的治疗之间亦无明显相关。然而，伴有良性肿瘤的本病患者在手术切除肿瘤后，病变明显改善或完全消退。

2．恶性肿瘤 伴有恶性肿瘤者预后不良，Anhah在1996年观察的33例患者，其中30例死于败血症、胃肠道出血、多器官功能衰竭和肺功能衰竭。

【循证治疗选择】

环孢素D，霉酚酸酯D，血浆置换D，利妥昔单抗（Rituximab）D，糖皮质激素口服D，他克莫司外用D，治疗潜在恶性肿瘤C。

【预后】

伴有良性肿瘤的本病患者在手术切除肿瘤后，病变明显改善或完全消退。伴有恶性肿瘤者预后不良。

四、大疱性类天疱疮

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid）是一种获得性自身免疫性表皮下水疱性皮肤病，紧张性大疱、基底膜带IgG和C3沉积及血清中存在抗基底膜带抗体是其特征。本病程常短于1年，多数病例为5个月或更短，常常是自限性疾病。常见于老年人，也见于儿童。

【病因与发病机制】

病因未明，一般认为是一种自身免疫性疾病。早期损害和水疱周围正常皮肤的基底膜带（BMZ）有IgG和C3呈线状沉积，少数为IgA和IgM。约70%患者血清中有抗BMZ抗体，主要为IgG。其滴度与疾病的活动性无平行关系。抗原位于透明板和透明板与基底细胞质膜之间，是一种具有二硫键的糖蛋白。自身抗体与抗原组合后，激活补体，吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞至BMZ，继而释放各种蛋白溶解酶和一些反应性氧中间产物，最后导致BMZ的损伤和形成表皮下大疱。

【临床表现】

1．皮肤损害 基本损害为在红斑上或正常皮肤上出现半球形、紧张性大疱，可有血疱，直径可达5～7cm（图24-6，彩图24-6），常散在分布。尼氏征阴性。大疱疱液澄清，几天后可变成浑浊。疱壁较厚，不易破裂，但破后糜烂面很少扩展，而且容易愈合，愈合后留有色素沉着。

图24-6　大疱性类天疱疮

2．黏膜损害 较少见（10%～35%）。主要侵犯口腔、外阴、肛周、食管、皮损为小水疱，糜烂易愈合。

3．发病特征 本病好发于60-80岁的老年人，亦可见于儿童。开始皮损常局限于身体某部，为前驱发疹，如荨麻疹、丘疹性皮损在数周或数月内可泛发全身。好发部位为四肢屈面、腋窝、腹中部及腹股沟等处。个别病例皮损只局限于下肢。慢性病程，易反复发作。中到重度的瘙痒。部分病例可自行缓解，但年老体弱而有继发感染者亦可导致死亡。

4．临床分型 全身性大疱性类天疱疮亚型有以下几种。

（1）汗疱疹样类天疱疮（dyshidrosiform pemphigoid）：双掌或双跖上出现紧张性小水疱，酷似汗疱疹、水疱型足癣，但直接、间接免疫荧光检查为典型的大疱性类天疱疮。

（2）小疱性类天疱疮（vesicular pemphigoid）：紧张性水疱较小，成群发生，严重时也仅有水疱而无大疱。这些病例常被诊断为非典型疱疹样皮炎，但用诊断标准可确诊为大疱性类天疱疮。

（3）增殖性类天疱疮（vegetating pemphigoid）：罕见，于腹股沟、腋窝、耳后、头皮和手部有大疱、脓性疣状增殖性斑块，酷似增殖型天疱疮。

（4）结节性类天疱疮（pemphigoid nodularis）：罕见，结节性痒疹伴水疱形成为其临床特点，水疱发生在痒疹损害上和正常外观皮肤上。

（5）红皮病性大疱性类天疱疮（erythrodermic bullous pemphigoid）：Tappeiner等于1982年报道了1例大疱性类天疱疮患者出现红皮病样损害。

（6）多形性类天疱疮（polymorphic pemphigoid）：是一个较混杂的类型，与水疱性类天疱疮相似，但可能与线状IgA皮病有重叠。皮损伴烧灼感及瘙痒，对称分布或群集，有丘疹、水疱及大小各异的大疱等多形性表现，与疱疹样皮炎相似。直接免疫荧光表现为IgA和IgG线状沉积或真皮乳头颗粒状IgA沉积的混合性表皮。

（7）脂溢性类天疱疮（seborrheic pemphigoid）：是一个临床表现与红斑型天疱疮相似的亚型。

（8）儿童类天疱疮（children pemphigoid）：其皮损与成年人类似，皮疹局限于面部、躯干下部、股部和外生殖器，这与儿童线状IgA皮病相似。儿童类天疱疮预后良好。

（9）瘢痕性和（或）良性黏膜性类天疱疮。

（10）局限性大疱性类疱疮（localized bullous pemphigoid）：15%～20%大疱性类疱疮患者发生局限性病变，最常见于小腿，可发展为泛发性大疱性类天疱疮或保持局限达数年，好发于中年妇女。

5．伴发疾病 少数病例可出现疱疹样皮炎或多形红斑样皮损。

【组织病理】

1．光镜 表皮下单房性张力性大疱（图24-7），疱腔内有纤维素网和嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及淋巴细胞。真皮乳头层血管周围有嗜酸性粒细胞及中性粒细胞等炎性细胞浸润。

图24-7　大疱性类天疱疮，表皮下水疱

2．免疫病理 直接免疫荧光检查，红斑或水疱周围正常皮肤的BMZ可见IgG和C3呈连续线状沉积，有时可伴有IgM、IgA或IgE。

3．免疫电镜 发现IgG和C3沉积于基底细胞质膜下方和透明板内，与水疱形成的原发部位相一致（彩图24-7）。电镜检查可见表皮BMZ模糊和断裂。

4．血清学 间接免疫荧光70%患者有循环的抗基底膜带Ig抗体。

【诊断与鉴别诊断】

诊断依赖于临床表现、组织病理和免疫病理检查，需与之鉴别的疾病有疱疹样皮炎、获得性大疱性表皮松解症、大疱性系统性红斑狼疮、多形红斑、汗疱疹性湿疹、瘢痕性类天疱疮、接触性皮炎、线状IgG大疱性皮病和大疱性糖尿病（局限于小腿的病变应考虑）。

【治疗】

本病的治疗方案见表24-2。

表24-2　大疱性类天疱疮的治疗方案

1．糖皮质激素 一般用泼尼松每日分轻症皮损占体表面积＜20%、中型占40%、重型＞40%给药。轻症0．4mg／（kg·d），中症0．5mg／（kg·d），重症1～1．5mg／（kg·d）分次口服。重症者可用至80mg／d。重症可用冲击疗法：甲泼尼龙，1g／d，静脉滴注，连续3d。

2．免疫抑制药 常用的有硫唑嘌呤和环磷酰胺，环孢素、莱氟米特、麦考酚酯单用或与激素联合应用，使用方法基本同天疱疮。

3．其他药物 IVIg、氨苯砜、磺胺吡啶、四环素类-烟酰胺联合疗法，四环素类（四环素1．5～2．0g／d或米诺环素100mg／d）单用或大剂量烟酰胺（1．5～2．0g／d）联用。

4．局部治疗 对轻症患者首选糖皮质激素制剂外用或皮损内注射有效。

【循证治疗选择】

局部糖皮质激素激素FDA，全身糖皮质激素激素FDA，吡美莫司外用D，他克莫司外用D，四环素D，四环素和烟酰胺C，氨苯砜C，硫唑嘌呤B，霉酚酸酯D，沙利度胺D，甲氨蝶呤C，环磷酰胺D，环孢素D，系统性激素冲击治疗D，血浆置换C，IVIgC，红霉素D，苯丁酸氮芥D，磺胺吡啶和砜D。

【预后】

大多数BP患者经一阶段时间的治疗后能撤去所有的全身治疗，并能获得持久的缓解，但也有少数患者可能会复发。

五、瘢痕性类天疱疮

瘢痕性类天疱疮（cicatricial Pemphigoid），又称良性黏膜类天疱疮（benign mucosal pemphigoid）是一种主要累及黏膜的慢性表皮下大疱病，罕见，好发于眼和口腔，炎性损害常以瘢痕愈合，可能由针对上皮基底膜抗原的自身抗体介导。

【病因与发病机制】

1．自身抗体与基底膜抗原结合 大多数患者的基底膜带中有IgG、IgA和补体成分沉积，故推测自身抗体与基底膜带中的相应抗原结合，从而激活补体和启动炎症反应，最后导致水疱形成和瘢痕愈合。

2．抗原限于透明板 直接免疫电镜研究显示瘢痕性类天疱疮抗原局限于透明板，全部位于细胞外，此与大疱性类天疱疮抗原（主要位于细胞内）不同。免疫印迹和免疫沉淀研究表明瘢痕性类天疱疮自身抗体一般识别180kD蛋白质，此种蛋白质亦可为大疱性类天疱疮血清识别。

【临床表现】

好发于老年人，平均发病年龄为62-64岁，儿童罕见；男女之比约为1∶2，无种族或地理分布差异。在眼受累患者中，HLA-B12和DR4发生率增加。病变呈进行性发展，很少自行消退。

1．黏膜损害

（1）口腔病变：85%～100%有口腔黏膜受累，可为唯一的病变部位。口腔损害为边界清楚的糜烂，无假膜，愈合缓慢，形成瘢痕；偶尔见到完整的水疱或大疱，常迅速破裂。损害好发于牙龈，出现广泛性糜烂伴疼痛，称为脱屑性龈炎（desquamative gingivitis）；颊黏膜、硬腭和软腭亦常受累。

（2）眼病变：64%～80%出现结膜炎，单侧或双侧受累，导致结膜瘢痕形成，表现为穹窿缩短、眼球粘连（球结膜与睑结膜之间有纤维束相连）和结膜囊完全消失（睑缘粘连）。瘢痕还可引起泪管闭塞、泪液分泌减少、睑内翻和倒睫等。上述病变最终导致角膜混浊和失明。

（3）生殖器病变：约20%发生生殖器水疱大疱性损害或糜烂，男性好发于龟头和包皮，女性则为大、小阴唇；愈合后的纤维化可导致尿道狭窄（男性）和阴道口狭窄、小阴唇融合（女性）。

（4）其他：鼻、咽黏膜病变的发生率均为20%左右。食管受累的发生率不足5%。肛门病变罕见。

2．皮肤损害 约25%病例发生皮肤损害，可分为下述2种类型。

（1）瘢痕型（scarring type）：水疱反复发生在一个或数个红斑区域上，愈后遗留萎缩性瘢痕，好发于头颈部，亦称为Brunsting-Perry类天疱疮（Brunsting-Perry pemphigoid）。

（2）非瘢痕型（non-scarring type）：紧张性水疱和大疱散在分布于躯干及四肢上，有时位于红斑或荨麻疹损害上，不遗留瘢痕，皮损范围及数量一般较少，可类似于大疱性类天疱疮。

【实验室检查】

组织病理示表皮下水疱和真皮有为主的酸性粒细胞浸润，有时（特别是头皮）以淋巴细胞和浆细胞为主。

电镜观察显示分离平面位于致密板下方，锚原纤维保存。直接免疫荧光一般可见IgG和沿基底膜带呈线状沉积，27%～57%活检标本亦有IgA沉积，部分病例仅有线状IgA沉积。

常规间接免疫荧光检查发现50%～70%患者有循环抗基底膜带抗体，其滴度与病情活动无明显关系。

【诊断与鉴别诊断】

本病的诊断必须满足下述3个标准：①临床表现为瘢痕性水疱和糜烂，常累及较大范围的黏膜，皮肤病变较少见；②组织病理显示表皮下水疱形成和（或）炎性浸润，中性粒细胞和酸性粒细胞浸润或浆细胞和淋巴细胞浸润（瘢痕型中）；③损害周围活检标本的直接免疫荧光显示IgG、补体和（或）IgA沿着基底膜带呈线状沉积。

需与本病鉴别的疾病包括大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、多形红斑、糜烂性扁平苔藓、线状IgA大疱性皮病、获得性大疱性表皮松解症和表浅基底细胞癌。

【治疗】

仅有口咽部受累时，可应用糖皮质激素制剂外用或损害内注射，必要时短期口服泼尼松或氨苯砜；有严重或进行性眼病变、食管和喉部受累，应采取系统性应用糖皮质激素和免疫抑制药。

1．治疗

（1）泼尼松：较严重病例的常用剂量为1mg／（kg·d）或60mg／d，病情控制后改为隔日口服，并逐渐减量，一些病例需较大剂量才能维持。

（2）氨苯砜：开始剂量为25～50mg／d，根据耐受情况增加至100～150mg／d。与糖皮质激素一样，仅能抑制炎症，不能诱导疾病缓解。治疗期间应定期检查血常规和血生化。

（3）免疫抑制药：最常用的药物是环磷酰胺和硫唑嘌呤，前者的疗效较好，但毒性较大；两者均能诱导疾病缓解。两者的剂量均为1～2mg／（kg· d），数周内不会出现明显疗效，需要迅速控制病情者应在初期联用系统性糖皮质激素治疗。环磷酰胺治疗18～24个月可使大多数患者的病情完全缓解。

2．局部治疗

（1）糖皮质激素：外用糖皮质激素软膏或凝胶。醋酸曲安西龙（5～7．5mg／ml）注射于损害周围，每2周1次。

（2）口腔黏膜损害：过氧化氢或聚维酮碘稀释液轻轻搽洗口腔，每日数次；3%苯唑卡因硼酸甘油或碘甘油外涂；餐前可用局部麻醉剂（2%普鲁卡因）漱口。

（3）眼损害：可外用糖皮质激素和选用适当的手术治疗，如结膜瘢痕松解、睑内翻矫正、拔除倒睫和黏膜移植。

六、儿童大疱性类天疱疮

儿童大疱性类天疱疮（childhood bullous pemphiqoid，CBD）少见，在病因及临床表现上儿童有别于成人，但在组织病理及直接免疫荧光上与成人大疱性类天疱疮相似。

【流行病学】

CBD发病率无明显的种族、性别差别，儿童期各年龄组均有报道，但婴儿期发病率明显高于其他年龄段，在CBD中高达53%。

【病因与发病机制】

1．疫苗接种 常见于乙肝疫苗、白百破、脊髓灰质炎病毒、卡介苗等疫苗接种后引起，其机制可能是疫苗作为抗原激活非特异性免疫反应，引起大疱性类天疱疮，或产生特异性的抗体，后者与大疱性类天疱疮抗原有交叉反应引起大疱性类天疱疮。

2．药物 目前报道引起成人大疱性类天疱疮的药物有呋塞米、氟尿嘧啶、磺胺类等，CBD也有相关报道，如Lee等报道1例呋塞米引起CBD。Kuenzli等报道传统疗法治疗特应性皮炎引起CBD。其可能机制为药物引起表面基底膜发生抗原性改变。

3．免疫功能异常 Tripodi等报道1例与炎症性肠病相关的CBD。也有与溶血性贫血、膜性肾病并发的CBD的报道。

4．Ig增高 嗜酸性粒细胞增多者外周血嗜酸性粒细胞增高，疱液中、真皮内常有嗜酸性粒细胞浸润，红斑性皮损血管周围亦有嗜酸性粒细胞浸润，部分患者疱液及血清中IgE升高，甚至基底膜IgE沉积。

5．其他 如儿童湿疹、遗传性家族性过敏史、母亲妊娠类天疱疮等。与成年人不同的是尚无与恶性肿瘤相关的CBD发作的文献报道。

【临床表现】

CBD的典型皮损与成年人一样，但CBD较成年人有其特点。

1．CBD黏膜累及率较成年人高 Oranje等报道的31例CBD黏膜损害近乎有50%。主要表现为口腔内水疱、糜烂、浅溃疡伴疼痛，愈后不留瘢痕，亦有表现为剥脱性龈炎的报道。

2．CBD外阴累及率较成年人高 有关文献报道达40%。但婴幼儿外阴累及率与成年人相似，临床上表现为与外阴水疱相关的间歇性外阴不适或疼痛、排尿困难，有时甚至可能累及肛门周围，水疱疱液为浆液性，偶有血性，水疱可糜烂结痂，但不遗留瘢痕。部分CBD局限在外阴。

3．CBD累及手掌、足底的较成年人多 尤其是1岁以下的婴儿，肢体末端累及率达79%，儿童相对较少，但亦多达7%，成年人手掌、足底累及少见。皮损特点：水疱亦为紧张性半球状水疱，但疱壁较其他部位厚，不易破，常位于皮纹处。

4．其他 CBD可与其他表皮下大疱性疾病重叠。

【诊断】

组织病理及直接免疫荧光与成人大疱性类天疱疮相似，与成人不同的是，儿童IgM基底膜沉积的可能性较成人高。

1．免疫印迹及ELISA 对大疱性类天疱疮的诊断价值大，血清IgG抗体主要为抗BP 230、 BP180抗体，几乎所有大疱性类天疱疮患者通过免疫印迹和ELISA法能发现抗BP18抗体，其特异性与敏感性与成年人无异。儿童大疱性皮病部分相互重叠，表现为双重IgG、IgA抗BP180抗体阳性。Toyama等报道2例免疫印迹显示针对NC16A抗原位点的IgG、IgA阳性。

2．其他 电子显微镜可见表皮基底膜模糊、增厚、断裂，水疱形成部位在表皮基底膜带透明层；免疫电镜检查发现，C3、IgG呈线状沉积，与水疱形成原发部位相一致，与成年人相似。

【治疗】

1．系统性糖皮质激素 首选药物，泼尼松1～2mg／（kg·d），如疗效不佳时可加用免疫抑制药、氨苯砜、红霉素、烟酰胺、磺胺类等，但需注意的是糖皮质激素长期应用可能引起儿童生长受限。

2．免疫球蛋白 主要应用于糖皮质激素不敏感的患者，一般剂量为400mg／kg甚至更多，静脉滴注。起效快，疗程短，有利于早期控制病情。

3．免疫抑制药 糖皮质激素疗效不佳时可加用免疫抑制药，硫唑嘌呤是最常用的，近年来麦考酚酸应用增多。

其他免疫抑制药，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素。免疫抑制药可能会影响生殖系统的发育，故青春期时应用需谨慎。

4．免疫吸附治疗 免疫吸附是将高度特异性的抗原、抗体或有特定物理化学亲和力的物质（配基）与吸附材料（载体）结合制成吸附剂（柱），选择性或特异地清除血液中致病因子的血液净化方法。目前文献中有难治性大疱性类天疱疮治疗方案的报道，Herrero-Gonzalez等应用色氨酸吸附柱成功治疗2例难治性大疱性类天疱疮患者。免疫吸附治疗的不良反应较大，如膜不相容性及过敏反应、血栓形成、血压波动（低血压、高血压均有）、血小板减少等。

5．利妥昔单抗治疗 利妥昔单抗是一种CD20单克隆抗体，能通过下列的机制减少B细胞数量在自身免疫性疾病中起作用，与CD20分子结合诱导B细胞凋亡、诱导补体依赖的细胞毒作用及通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用清除表面包被抗CD20抗体的B细胞等。

在儿童，Schulze等报道1例难治性的婴儿大疱性类天疱疮，在应用第1次利妥昔单抗治疗后病情好转但仍有少量水疱新发，4周后第2次应用利妥昔单抗后症状完全缓解。

6．其他 氨苯耐砜类2mg／（kg·d），可单独应用或合用疗效较好，长期使用需注意可引起贫血、肝功能损害、头痛失眠等。红霉素26mg／（kg· d），单独应用或与其他药物合用有较好反应。烟酰胺5mg／d，与其他药物合用；其他磺胺嘧啶、青霉素钠、血浆置换等亦有报道。对局限性CBD外用糖皮质激素有效。

【预后】

CBD预后较成年人好，虽然有些患者的病程较长，但是为一良性的过程，大部分在1年内缓解。尤其是婴儿大疱性类天疱疮，在大疱泛发之前常对局部或全身的糖皮质激素应用较敏感。

七、疱疹样皮炎

疱疹样皮炎（dermatitis herpetiformis）是一种慢性复发性严重瘙痒的丘疹水疱病，发病年龄20-60岁，但好发于30-40岁，儿童也可发病。剧烈瘙痒，皮疹分布对称，呈多形性，为密集的小水疱、丘疹和风团样斑块。真皮乳头上部IgA颗粒状沉积，本病患者和谷蛋白敏感性肠病相关。

【病因与发病机制】

尚不清楚，但下述因素可能涉及本病的发生（图24-8）。

1．IgA皮肤IgA沉积 由于IgA是胃肠道免疫系统的主要免疫球蛋白，故推测皮肤IgA来源于胃肠道黏膜。IgA可能通过旁路途径激活补体，随后发生中性粒细胞趋化，释放蛋白酶而引起组织损伤。

2．谷蛋白敏感性肠病 在本病的发生中起着主要作用。疱疹样皮炎和单纯的谷蛋白敏感性肠病患者均有血清IL-2受体水平增加，推测这些IL-2受体来源于胃肠道黏膜中的活化T细胞。

3．中性粒细胞 体外研究证实，氨苯砜能阻止粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激的多形核中性粒细胞与患者皮肤的相互作用。

4．免疫遗传学 疱疹样皮炎（和肠病）患者HLA-B8、HLA-DR3和HLA-DQ2相关。其阳性率分别为80%～90%、90%～95%、95%～ 100%，明显高于正常对照人群（分别为21%、23%和40%）。

图24-8　疱疹样皮炎发病机制

＊．推测皮肤IgA来源于胃肠道黏膜，须辅助因子参与疾病发生，真皮与表皮分离是中性粒细胞分泌的蛋白酶或其他酶所引起

【临床表现】

1．皮肤损害 皮损呈多形性，常有红斑、丘疹、丘疱疹、风团及水疱，偶见大疱。水疱常集簇成群，呈环形、不规则形或散在排列。水疱紧张饱满，周围有红晕，不易破裂。尼氏征阴性。愈合后留下色素沉着，偶有萎缩。

2．黏膜损害 口腔黏膜损害极少见。在大疱数量很多时可发生黏膜受累，上腭、唇或齿龈可见红斑、糜烂，喉部损害可表现为嘶哑。

3．发病特征 本病常发生于青年和中年人，偶见于儿童和老年人。好发于腋后、肩胛、臀部及四肢伸侧，对称分布（图24-9，彩图24-8）。有剧痒，常出现于皮损之前，亦可有烧灼和刺痛感。本病慢性病程，缓解与恶化常交替出现，预后良好。

4．谷胶敏感性肠病 大多数患者进食谷胶饮食、碘、溴类食物或药物可使皮损加重。本病60%～70%患者有谷胶敏感性肠病，仅5%～10%有腹痛、腹泻和腹胀。20%～30%有轻度吸收障碍，如脂肪吸收异常，有报道摄入谷蛋白或含碘饮食数小时或1d内发病。少数妇女在经期有短暂发作。

5．临床亚型 局限型疱疹样皮炎，幼年型疱疹样皮炎（最小年龄6个月婴儿，平均发病年龄7岁5个月）。

6．伴发疾病 伴发胃肠淋巴瘤和其他恶性肿瘤；结缔组织病，溃疡性结肠炎，恶性贫血，糖尿病，桥本甲状腺炎。

【实验室检查】

1．血清学检查 60%患者可测得抗谷胶蛋白抗体，30%可测得IgA类循环免疫复合物，有报道可测得循环谷胶。部分患者可测得抗网硬蛋白抗体、抗空肠黏膜基底膜抗体和抗甲状腺微粒抗体等。

2．免疫遗传学 与HLA-BF，HLA-DR和HLA-DQ相关。

3．组织病理 真皮乳头顶端见中性粒细胞聚集并形成微脓肿。乳头顶端与其上方表皮分离，形成表皮下水疱（图24-9）。疱液中有中性粒细胞和少量嗜酸性粒细胞及纤维蛋白。真皮上、中部血管周围有淋巴组织细胞、中性粒细胞和少量嗜酸性粒细胞浸润，亦可见核尘。

图24-9　疱疹样皮炎

4．直接免疫荧光检查 皮损周围和正常皮肤的真皮乳头顶端有IgA和C3呈颗粒状沉积为本病的特征，偶见IgM和IgG沉积。

5．电镜观察 基底板模糊、破坏，与真皮间有裂隙。免疫电镜观察IgA沉积于基底板下方及真皮乳头顶端，并与真皮微原纤维束相关联。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断 多形性皮疹。群集的水疱紧张丰满，尼氏征阴性。剧烈瘙痒，部分患者伴有腹胀、腹泻等消化道症状。组织病理可见表皮下水疱、中性粒细胞性小脓肿。直接免疫荧光可见真皮乳头有IgA和C3呈颗粒状沉积。

2．鉴别诊断 本病需与大疱性类天疱疮、丘疹性荨麻疹、妊娠性类天疱疮等鉴别。

【防治】

1．系统治疗 避免进食碘、溴类药物和食物及谷胶类食物。严格早期（6～12个月）无谷胶饮食，不用或少用药物也可控制病情。

氨苯砜为首选。100～150mg／d，一次服用。常在数小时见明显效果。病情控制后渐减至最小维持量，需长期服用。治疗前应测定G-6PT水平，治疗最初几个月，应监测血细胞计数。

磺胺吡啶，不能耐受氨苯砜者可选用，1．5～2．0g／d，加等量碳酸氢钠口服。皮疹控制后渐减至维持量，但疗效不如氨苯砜。

糖皮质激素，一般为泼尼松30～40mg／d，症状控制后渐减量。环孢素5～7mg／（kg·d）。

其他，如雷公藤多苷30～60mg／d，四环素、烟酰胺、秋水仙碱（0．5mg，2／d）亦可选用。抗组胺药有止痒效果。

2．局部治疗 以止痒和防治继发感染为主。清洁杀菌药，外用糖皮质激素制剂。

【循证治疗选择】

氨苯砜FDA，无谷蛋白饮食B，柳氮磺胺吡啶E，四环素及烟酰胺E，考来烯胺D，肝素E，环孢素E，秋水仙碱C，系统应用糖皮质激素FDA，饮食中注意补充必要元素C。

【预后】

10%的DH患者可以自行缓解，随年龄增长，皮疹将逐渐减轻。合并恶性肿瘤预后较差。

八、线状IgA大疱性皮病

线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis）是一种少见的、免疫介导的表皮下水疱病，在基底膜带存在均匀的线状IgA沉积，临床表现很像疱疹样皮炎，为环状或群集的丘疹，水疱和大疱，已发现针对表皮基底膜带各种成分抗原的循环自身抗体。

【病因与发病机制】

近30%的患者有低滴度的抗基底膜带IgA循环抗体。

在LABD中，谷蛋白敏感性肠病的发生率为0%～24%，小肠组织学异常的发生率亦低于疱疹样皮炎。可诱发本病的药物包括卡托普利、锂、万古霉素和双氯芬酸钠，这些口服药物可能刺激易感个体的免疫系统产生IgA型抗体，导致本病。

【临床表现】

1．成人线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis of adulthood，LABD）

（1）皮肤损害：可出现疱疹样皮炎和（或）大疱性类天疱疮相似的症状。皮损有环状或多环形红斑、荨麻疹样斑块伴周围水疱形成、水疱或大疱。

（2）黏膜损害：70%以上的病例有口腔病变，表现为水疱、糜烂甚或瘢痕形成。有时累及鼻、咽、食管、眼、泌尿生殖器和肛门。

（3）发病特征：整个成年期均可发病，平均发病年龄在60岁以上，女性略多见。临床表现变异较大，常散在分布、不对称，有时伴有剧烈瘙痒或烧灼感。慢性经过，部分病例可自行缓解。

2．儿童线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis of childhood） 亦名儿童线状IgA皮病（linear IgA dermatosis of childhood）、儿童慢性大疱病（chronic bullous disease of childhood），因其免疫反应物沉积在透明板内，血清IgA亦与97kDa的抗原结合，故Zone等于1991年认为其与成人LABD是相同的疾病。

（1）皮肤损害：环形红斑周围或正常外观皮肤上发生水疱、大疱，愈合后遗留色素沉着或色素减退。

（2）黏膜损害：黏膜受累，口腔糜烂和溃疡因受累嘶声、鼻黏膜受累及眼受累为结膜炎。

（3）发病特征：一般在5岁之前发病，少数在1岁内发病，无性别及种族差异。许多患儿在发病前有其他疾病史，如上呼吸道感染。一般为突然发病，主要累及下腹部、大腿、腹股沟和口周，分布广泛。损害常成批出现，一般伴有瘙痒，有时较为剧烈。

3．临床亚型 黏膜性线状IgA大疱性皮病（mucosal linear IgA diseases，MLAD）分以下几型。

（1）眼线状IgA大疱性皮病：此型主要侵犯眼结膜，与瘢痕性类天疱疮的眼症状相同，可持续多年，形成溃疡，愈后形成纤维化，使结膜皱缩，形成眼球粘连。

（2）口腔线状IgA大疱性皮病：主要侵犯口腔，其症状于口腔瘢痕性类天疱疮的黏膜表现相同。

（3）其他：多部位黏膜受累线状IgA病。

【组织病理】

早期损害（荨麻疹样丘疹或斑块）真皮乳头内中性粒细胞沿基底膜带呈线状排列，可形成微脓肿。成熟损害有表皮下大疱，其下真皮内有中性粒细胞或伴有酸性粒细胞；久之，嗜酸性粒细胞增多。本病与疱疹样皮炎几乎不能鉴别，但中性粒细胞沿基底膜带呈线状排列及其位于真皮乳头尖部为本病的特征。免疫电镜观察显示IgA线状沉积于透明板和（或）致密板下（图24-10）。

图24-10　IgA线状沉积于透明板和（或）致密板下

【诊断及鉴别诊断】

本病在临床上难与疱疹样皮炎和大疱性类天疱疮鉴别，唯一的鉴别方法是直接免疫荧光检查。DIF检查见IgA呈均匀一致的线状沉积在基底膜带。60%～70%患者存在血清抗基底膜带抗体，透明板型者的抗体结合于盐裂皮肤的表皮侧。

【治疗】

1．局部治疗 少部分轻症患者仅用糖皮质激素外搽即可控制。

2．系统治疗 成人型为氨苯砜，儿童型首选也是氨苯砜。单用氨砜即可治愈，但严重时也要联用糖皮质激素。一般在用药后2～3d内见效，症状完全控制后逐渐减量维持。

（1）氨苯砜：100～300mg／d。开始剂量为25mg／d，以后每1～2周增加25mg，直至症状控制。儿童剂量为每日1～2mg／kg（每日不超过3～4mg／kg），分次口服，应用氨苯砜注意发生溶血性贫血。

（2）磺胺吡啶：每日1．5～2g，儿童剂量为每日70mg／kg（每日不超过100mg／kg），分次口服。磺胺吡啶耐受性差，磺胺甲氧哒嗪（成年人0．25～1．5g／d）耐受性好。如果不能完全控制症状，则需采用氨苯砜治疗，或糖皮质激素或硫唑嘌呤或环孢素。

（3）泼尼松：必要时可系统治疗，30～40mg／d，儿童剂量为每日1mg／kg，清晨顿服。

（4）四环素＋烟酰胺：成年人用四环素2．0g／d，加烟酰胺1．5g／d，儿童不宜用。此外，IVIg、霉酚酸酯、双氯西林或低剂量秋水仙碱0．5mg，2／d也可用。

【循证治疗选择】

氨苯砜C，氨苯砜和泼尼松D，磺胺吡啶C，氨苯砜C，霉酚酸酯D，口服糖皮质激素C，秋水仙碱D，四环素和烟酰胺E，磺胺甲氧嗪E，双氯西林E，红霉素E，甲氨蝶呤E，α-干扰素E，硫唑嘌呤E，环孢素E，静脉用丙种球蛋白E。

【预后】

绝大多数儿童型患者在青春期前自行缓解，一般持续约2年；少数持续至青春期后，但病情常逐渐减轻。部分成人型患者的病程可为慢性，一些病例亦能自行缓解。

九、大疱性系统性红斑狼疮

大疱性系统性红斑狼疮（bullous systemic lupus erythematosus，BSLE）又名系统性红斑狼疮性大疱疹（bullous eruption of systemic lupus erythematosus），BSLE是急性皮肤红斑狼疮的一种亚型，临床上大疱性皮损仅见于0．4%SLE的患者。表现为表皮下水疱、真皮上部中性粒细胞浸润和表皮真皮交界处（BMZ）经直接或间接检测免疫复合物沉积为其组织病理特征，由Pedro和Dahl于1973年首次描述。本病组织学特征类似疱疹样皮炎，免疫荧光检查更像红斑狼疮。

【病因与发病机制】

1．多种抗体 SLE患者体内有多种抗体，可引起多种并发症，如大疱型类天疱疮，疱疹样皮炎，寻常性天疱疮，落叶性天疱疮，线状IgA皮病及获得性大疱性表皮松解症。

2．HLA-DR2增高 大疱性SLE患者与正常人体相比，HLA-DR2明显增高，这与自身免疫病发病危险性增高相关。

3．补体活化 大疱性SLE与补体活化活性有关，可导致中性粒细胞游走，释放中性粒细胞酶，与基底膜损伤和表皮与真皮分离。

【临床表现】

1．发病特征 大疱性系统性红斑狼疮（BSLE）是发生于系统性红斑狼疮（SLE）患者的全身性表皮下大疱性疾病，为SLE病谱中一种十分少见的临床类型。

大多数病例为年轻女性，平均发病年龄为22岁。绝大多数患者有红斑狼疮病史；仅少数在发病时无结缔组织病的症状或体征，但在以后出现狼疮的其他特征。

2．皮肤损害 皮损可为多形性，如水疱、紧张性大疱、斑疹和丘疹（偶见），数量及分布不定，常伴有剧烈瘙痒。大疱性皮损往往由日光促发，是由于皮肤基底细胞层的水肿变性加上真皮上部严重水肿而引起表皮下的水疱。据推测真皮130 000抗原-抗体反应是导致皮肤大疱的主要原因。临床上，大疱性皮损好发于暴露部位，如颜面、颈和躯干上部，常可全身泛发。基本损害为单个或成群分布、大小不一的水疱或大疱，起初疱壁紧张，疱液澄清，后可浑浊，也可为血性，瘙痒不明显。部分病例的损害类似于疱疹样皮炎，余者可能酷似大疱性类天疱疮或多形红斑。水疱发生时，患者很少有典型的盘状、系统性或亚急性皮肤红斑狼疮损害。皮损愈合后遗留色素沉着，但不形成瘢痕。仅少数病例发生口腔黏膜受累。

3．与SLE相关性 虽然本病常见于严重的系统性狼疮患者，但其活动性一般与系统性红斑狼疮无明显相关。大多数病例预后良好，皮肤病变常持续数周至数月。但目前认为大疱性皮损的出现与病情活动度和严重的内脏损害有关。

4．SLE的水疱性皮损分型 BSLE和有水疱的SLE。有水疱的SLE主要指并发原发性水疱性疾病，如疱疹样皮炎、大疱性类天疱疮（大疱性类天疱疮）、获得性大疱性表皮松解症（EBA）和线状IgA病（LABD）等。BSLE是发生于SLE患者的获得性表皮下大疱性疾病，临床少见。

【组织病理】

1．普通病理 BSLE皮损组织病理普通的组织病理像酷似疱疹样皮炎和线状IgA大疱性皮病，表现为表皮下水疱，中性粒细胞浸润，基底细胞液化变性。但发生在外观正常皮肤的水疱，可缺乏典型的LE组织病理变化。

2．免疫病理 免疫荧光和免疫印迹对BSLE的诊断有重要价值。

3．盐裂免疫荧光 抗BMZ抗体可单独沉积于盐裂皮肤的真皮侧或表皮侧或同时沉积于表皮侧和真皮侧。

4．免疫电镜 抗BMZ抗体可同时结合于半桥粒和致密层，或秀明层和致密下层，或透明层和致密下层，或致密层和致密下层。

【实验室检查】

当用完整皮肤作为底物时，间接免疫荧光检查很少检测到血清抗基底膜自身抗体；而用NaCl分离皮肤标本作底物时，大多数患者的血清可与真皮部分呈线状结合。

根据Ⅶ胶原纤维抗原（BSLE的靶抗原）的有无将BSLE分为两型：Ⅰ型为符合上述BSLE诊断标准并且有抗Ⅶ型胶原纤维抗体者；Ⅱ型为符合上述BSLE诊断标准而无抗Ⅶ型胶原纤维抗体者。将BSLE分为两型在诊断上比较局限，故Yell JA又提出第Ⅲ型，即具有典型临床和组织学特征的BSLE患者直接免疫荧光检测显示表皮侧有免疫复合物沉积者。

【诊断】

1993年，Gammon和Briggaman总结了BSLE诊断要点，而Yell等1995年进一步修改了此诊断标准，建议符合以下3项条件即可诊断为BSLE：①符合SLE的诊断标准；②并发表皮下水疱或大疱；③DIF或IIF检查发现IgG和（或）IgM、IgA沉积或结合于BMZ。

【鉴别诊断】

系统性红斑狼疮患者出现水疱大疱疹时即应考虑本病，同样，任何水疱大疱性疾病的患者出现临床、组织病理与免疫荧光检查结果不一致时，应考虑BSLE。普通病理检查和免疫荧光检查可证实诊断。

BSLE必须与其他以水疱为主要损害的疾病，如大庖性类天疱疮、疱疹样皮炎和多形红斑相鉴别，这些疾病偶尔发生于SLE的患者。

临床上，BSLE与并发表皮下大疱病的SLE的鉴别要点国内外均有争议，详见表24-3。

表24-3　BSLE与并发表皮下大疱病SLE的鉴别

EBA．获得性大疱性表皮松解症；LABD．线状IgA大疱性皮病

【治疗】

治疗原则应根据系统性损害的情况，来确定治疗方案。DDS治疗BSLE的大疱性皮损有显著疗效，开始治疗剂量一般为50～150mg／d，由于DDS初始用量较大，要密切注意其不良反应。

氨苯砜，大多数病例疗效良好；疗效不佳者可联用泼尼松，30～40mg／d。

目前治疗BSLE主要采用糖皮质激素联合免疫抑制药。对于水疱性皮损，DDS具有较好的临床疗效。大部分患者应用DDS后水疱及大疱性皮损迅速消退，也有单独应用糖皮质激素皮损好转（国内有效率约50%）的病例。有报道患者起初采用泼尼松（50mg／d）连用10d，大疱性皮损控制不理想，后加用DDS（50mg／d）仅1d瘙痒就明显减轻，3d后全身水疱均吸收干涸，提示DDS对大疱性皮损（尤其是IgA型BMZ-Ab介导的皮损）有很好的疗效。有报道因要求继续妊娠患者，仅予泼尼松50mg／d，疗效较理想，随访9个月未复发。

（朱铖垚 吴 江）