皮肌炎与多发性肌炎

皮肌炎（dermatomyositis，DM）和多发性肌炎（polymyositis，PM）是一组异质性基因决定皮肤和骨骼肌为靶点的自身免疫性疾病，表现具有特征性皮疹的以皮肤及横纹肌的炎症20%～25%患者合并恶性肿瘤。皮肌炎特征性损害为以眼睑为中心的眶周水肿性紫蓝色红斑，Gottron征或Gottron丘疹，伴有多发性肌炎和血管炎。

【病因与发病机制】

本病是遗传易感个体，在感染、肿瘤等因素的影响下免疫介导的疾病（图25-9）。患者HLAB8、DR3频率高，Jo-1抗体与HLA-DR3密切关联。肌肉检出肠道基因组，而柯萨奇B1病毒注入Swiss小鼠可出现皮肌炎。体液免疫和补体沉积介导的血管病变是肌肉损害的主要病因，细胞介导的细胞毒作用是致肌肉病变的原因。有Jo-1疹（图25-10，图25-11），消退后发生萎缩、毛细血等抗体、CIC、并发囊性肿瘤，肿瘤组织为抗原与患者肌纤维、交叉抗原性，与相应抗体发生抗原-抗体反应。以上作用产生皮炎和肌炎病变及症状。肌纤维变性，再生、坏死，吞噬和CD8＋单核细胞浸润，横纹肌血管壁IgG、IgM和C3沉积。

【临床表现】

1．早期症状：多数慢性起病，少数呈急性或亚急性，部分有前驱症状，如不规则发热、Raynand现象、倦怠、乏力、头痛和关节痛等，儿童患者发病前有上呼吸道感染史。

2．皮肤症状

（1）Gottron征：常见的特征性损害是在肘、膝、掌指及指关节伸面发生紫红色斑疹，表面干燥有糠状鳞屑，称为Gottron征。指关节伸面发生紫红色扁平丘疹，覆有细小鳞屑，称为Gottron丘管扩张和色素减退，但仅见于1／3的患者，一般都发生在疾病后期。

图25-9　皮肌炎的病因和发病机制

（2）眶周紫红色斑：又称向阳性紫红斑，特征性皮损是以上眼睑为中心的紫红色水肿性斑片（彩图25-6）。

（3）甲周毛细血管扩张：甲皱襞发生暗红斑及瘀点，且变粗厚，也具有诊断价值。

（4）暴露区皮损：上胸部V形区红斑亦较常见。

（5）血管萎缩性皮肤异色病：慢性病例可发生广泛性红斑及丘疹，表面干燥有糠状鳞屑，并可见点状角化及斑点状色素沉着和脱失，轻度萎缩，毛细血管扩张，称为异色性皮肌炎（poikilodermatomyositis）。

（6）机械手（mechanic＇s hand）／手指粗糙：患者双手外侧和掌面皮肤出现的黑色或污染样横线，类似手工劳动者手而得名，有角化、裂纹、脱屑。此征出现在约1／3的DM患者。

（7）钙化：在4%的幼年型DM出现肩、肘、大腿、脊柱部位的皮下钙化点或块。沿着深层筋膜的钙化更为多见。钙化使局部软组织出现发木或发硬的浸润感，严重者影响该肢体的活动。钙化表面皮肤可出现溃疡和窦道，钙化物质由此流出，也可继发感染。

（8）其他皮损：还可发生多形性红斑、水疱、风团及结节性红斑等损害，也可发生光敏现象。部分患者有痒感，有的甚至很剧烈。约30%的患者有雷诺现象。晚期可发生皮肤硬化。幼年皮肌炎并不少见，特点是皮肤或皮下组织发生钙质沉着，但预后较好。

图25-10　Gottron征

图25-11　Gottron征

3．肌肉症状 可与皮损同时出现，也可早于或晚于皮损发生。主要侵犯横纹肌，但心肌和平滑肌也可受累，最易受累的是四肢近端肌肉，如上肢三角肌及股四头肌等。患者先感到下肢肌无力，蹲下后站立困难，以后上肢抬举也困难，伴肌群疼痛及压痛。颈部肌肉受累发生抬头困难，咽喉及食管肌肉受累发生吞咽困难，膈肌及呼吸肌和心肌受累发生呼吸困难，眼肌受累发生复视，心悸、心律不齐甚至心力衰竭，晚期发生肌肉变性硬化萎缩。部分患者可无皮肤症状仅有肌肉症状，称为多发性肌炎（PM）。

4．其他系统受累 发展其他系统，如消化系统、肺、心脏、肾脏，关节肿胀，疼痛，肝大，心功能异常，心肌胸膜炎及间质性肺炎，轻度肾脏损害等，严重内脏并发症为本病死亡的主要原因。

5．多肌炎／皮肌炎与肿瘤 成人多肌炎或皮肌炎病人中，约20%还患有癌症。恶性肿瘤以发生于乳腺、鼻咽、肺、胃肠道、卵巢、子宫颈及前列腺者居多。间质性肺病和伴有各种结缔组织病的患者中，肿瘤较为少见。恶性肿瘤可与本病同时发生，或晚于本病发生。部分病例恶性肿瘤经治疗和控制后，皮肌炎症状也相应改善。

6．儿童皮肌炎／多发性肌炎 它与成人皮肌炎相似，只是血管受累更为突出。发热、消瘦和皮下钙化较为常见，消化道可能发生出血和穿孔。患者预后相对较好，偶有自然缓解的病例。

7．合并其他结缔组织病 约20%患者可伴有其他结缔组织病，如系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、干燥综合征等。

最常见的伴发疾病是系统性红斑狼疮，其他如硬皮病、类风湿关节炎、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎、自体免疫甲状腺病、胰岛素依赖性糖尿病、疱疹样皮炎、重症肌无力、原发性胆汁性肝硬化等亦有报道。

【实验室检查】

1．白细胞多增高，红细胞次降率增快，尿肌酸排泄增加。

2．自身抗体。特异性自身抗体为10%～15%，现已发现8种不同的肌炎特异性自体抗体，但在任何一位患者中，都只有其中1种。比较常见的肌炎特异性自体抗体，是作用于氨酰-tRNA（转移RNA）合成酶，在体外能抑制相关抗原酶蛋白活力。最普遍的抗合成酶抗体是作用于组氨酰-tRNA合成酶的，即“抗Jo-1”。

特发性肌炎的自身抗体有：抗tRNA合成酶（抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗DJ、抗EJ），抗SRP，抗MAS，抗Mi-2（皮肌炎）。

3．肌酶。99%病例能检出血清来自肌肉的酶活力增高，血清肌酶如醛缩酶（ALD）、肌酸磷酸激酶（CPK）、乳酸脱氢酶（LDH）、天冬氨基转氨酶（AST）等均升高，尤其是前2项肌酶升高更具有特异性。其中CPK最敏感，其可反映病情活动及疗效，如在病情活动时CPK水平正常，表明该患者循环中存在酶抑制剂，伴有癌症，或伴有严重萎缩的病变。

4．肌电图改变见于90%病例。典型表现是：①小振幅短程多相运动电位；②纤颤正波、插入应激性增高；③自发性异常高频放电等三联征。

5．HLA。约50%多肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎患者有HLA-DR3表型。该表型几乎皆与HLA-B8连锁，最常见于有抗Jo-1抗体的患者。有肌炎和抗Jo-1抗体的患者，90%以上都有HLA-DR52。

【组织病理】

提示特发性炎症性肌病的横纹肌改变是肌纤维变性、再生、坏死、吞噬细胞增多和单核细胞浸润等。多肌炎时单个肌纤维坏死甚为常见，有些非坏死性纤维亦有T细胞和巨噬细胞侵入。炎症性凝聚物中，T细胞百分数很大，B细胞数则微不足道。皮肌炎特征是有束周萎缩（perifascicular atrophy）存在，这项改变是微血管损害致使肌束周围纤维变性引起的。微血管内皮及其周围有IgG、IgM、C3和补体膜复体沉积。

【诊断】

1．皮肌炎／多发性肌炎诊断标准为Maddin等于1982年提出。

（1）肢带肌（肩胛带和四肢近端肌）和颈前屈肌对称性软弱无力，有时尚有吞咽困难或呼吸肌无力。

（2）肌肉活检可见受累的肌肉变性、坏死、再生、吞噬作用和单个核细胞浸润表现。

（3）血清中骨骼肌酶增高，尤其是肌酸激酶、转氨酶、乳酸脱氢酶和醛缩酶。

（4）肌电图为肌源性损害表现。

（5）皮肌炎的典型皮疹。眼眶周围水肿伴眼睑紫红斑，指关节伸侧红斑、丘疹、甲周毛细血管扩张；肘、膝关节伸侧，上胸V形区鳞屑性红斑和面部皮肤异色病样改变。

①确诊为皮肌炎：具有上述1～4条中的3或4点，同时符合第5条。

②确诊为多发性肌炎：具有上述1～4条中的4点，无皮疹。

③可能为皮肌炎：具有上述1～4条中的2点，同时符合第5条。

④可能为多发性肌炎：具有上述1～4条中的3点，无皮疹。

2．无肌病性皮肌炎诊断标准为Euwer RL等于1991年提出。

（1）患者必须有Gottron丘疹。如患者没有Gottron丘疹，但指关节局部有紫色的红斑并伴有眶周的水肿性淡紫色斑疹。

（2）皮损活检HE染色结果与皮肌炎的皮损一致。

（3）在患者有皮肤损害后2年内临床上没有任何近端肌受累的表现。

（4）在病程的最初2年内临床上没有任何近端肌受累的表现。

【鉴别诊断】

鉴别诊断见表25-10。

表25-10　PM／DM症状鉴别诊断

【治疗】

PM／DM自使用糖皮质激素药物治疗预后明显改善，5年病死率下降至15%～28%，但仍有相当病例常规治疗无效。死因主要是合并恶性肿瘤，严重内脏并发症及糖皮质激素使用不当。

1．急性期应卧床休息，病情不重者应适当活动，给予高维生素及高蛋白饮食，40岁以上的患者应反复详细检查有无恶性肿瘤，并及时治疗处理。

目前药物治疗包括糖皮质激素、氯喹、羟氯喹、蛋白同化剂、转移因子、胸腺素、中医中药。危重者大剂量甲泼尼松冲击，大剂量静脉滴注免疫球蛋白、血浆置换，近来报道应用自体外周血干细胞移植治疗。

Dalakas推荐的阶梯治疗方案如下。

步骤1，泼尼松；步骤2，AZA或MTX。病情进展则步骤1和2联合使用；步骤3，IVIg（亦可作步骤2）；步骤4，环孢素、霉酚酸酯、苯丁酸氮芥或CTX，根据个体差异和病情选择单独使用或步骤1～3不同组合。

2．糖皮质激素。常用的为泼尼松。每日1mg／kg，分3次口服。一般需要治疗2～3个月后或血清酶下降至正常，肌力明显恢复或接近正常时才开始减量，视病情2～3周减1次，最后以每日15mg左右的剂量维持治疗1年以上，维持治疗期间应定期做临床及血清酶检查。对常规激素治疗效果不佳者，可用大剂量冲击疗法。地塞米松及曲安西龙等含氟的激素容易引起激素性肌病，应避免使用。

整个用药过程可能要持续到2年。只有在病情控制极佳的情况下，才可改变为隔日疗法。类固醇治疗失败，可能由于始量不足，抽减过快，诊断不准确，或为伴有癌症、病变顽固，或同时伴有类固醇肌病。增加类固醇量可使肌力改善，提示为活动性病变；如用量较低肌力即获改善，则提示类固醇肌病。

3．幼儿皮肌炎患者在使用皮质激素时应配合抗生素治疗。

4．免疫抑制药对皮肌炎有效，多与糖皮质激素联用，也可单独使用。

（1）硫唑嘌呤：常用剂量为每日2～3mg／kg，每日用量不超过150mg。其与泼尼松合用后疗效优于单用泼尼松。

（2）甲氨蝶呤：常规用法为每周给药1次，口服5～15mg或静脉注射15～50mg。

（3）羟基氯喹：对皮肌炎的皮损有效。

（4）CTX：静脉应用环磷酰胺同时口服泼尼松对儿童皮肌炎及少数成年人病例效果较好。

（5）环孢素：对其他治疗不敏感的儿童皮肌炎患者使用小剂量环孢素（每日2．5～7．5mg／kg）疗效确切并且安全。

5．静脉滴注免疫球蛋白，用于顽固性病例，每日0．4g／kg，连用3～5d，必要时2～4周，重复1次。

6．皮疹治疗。可选用羟氯喹／氯喹，局部可用糖皮质激素或用遮光剂。

7．可同时给予维生素E及蛋白同化剂，如苯丙酸诺龙25mg肌内注射，每周2次，或口服司坦唑醇，2／d，每次5mg。

8．血浆置换疗法。

9．PM／DM新的治疗如下。

（1）来氟米特，新型免疫抑制药，小剂量20mg／d，治疗无效的患者有效。

（2）罗美华（Rituximab），是针对CD20＋B细胞单克隆抗体，改善难治性DM患者肌力，肌肉外症状。

（3）抗TNF-α药物英夫利昔单抗（Infliximab）和依那西普（Etamerecpt）治疗难治性PM／DM有效。

（4）自体外周血干细胞移植也试用PM／DM治疗。

10．中医中药，如昆明山海棠及雷公藤等。急性期可清热解毒、利湿消肿，方用犀角地黄汤；缓解期可养血益气、双补脾肾，方用十全大补汤。

【循证治疗选择】

1．对皮肤病变 遮光剂E，局部应用糖皮质激素E，抗疟药（羟氯喹或氯喹）D，甲氨蝶呤D，霉酚酸酯D，静脉用免疫球蛋白A。

2．对肌肉病变 全身应用糖皮质激素FDA，免疫抑制药（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）A，他克莫司外用D，其他免疫抑制药（环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素、苯丁酸氮芥）D，静脉用免疫球蛋白A。氨苯砜用于皮肤病变E，沙利度胺D，地尔硫用于钙质沉着D，英夫利昔单抗（Infliximab）D，依那西普（Etanercept）D，全身放射D。

【病程与预后】

本病病程大部分病例为慢性渐进性，2～3年内已趋向逐步稳定恢复，仅少数病例死亡。

总体5年存活率约80%，儿童预后最好。幸存的多肌炎和皮肌炎患者中，约50%可望完全恢复。高龄、伴有肿瘤和有明显心、肺、胃肠受累的患者，预后较差。有氨酰-tRNA合成酶（即抗Jo-1）抗体的患者，有间质性肺病、关节炎和发热的极多，治疗收效不佳。循环中有抗SRP（信号识别颗粒）抗体的患者，Raynaud现象的发生率高，是所有亚类中预后最差的。