细菌的耐药性及其对策

病原菌对β－内酰胺类抗生素发生耐药，主要通过下列途径予以实现。

1．病原菌产生β－内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感水解破坏易感β－内酰胺类抗生素的共同核心结构，即β－内酰胺环，从而降低其抗菌活性。

2．对革兰阴性菌产生的β－内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β－内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β－内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β－内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）。

3．病原菌的PBPs靶位发生改变。PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBPs（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致。

4．病原菌的膜孔蛋白发生改变，细胞膜通透性降低或生物膜（biofilm）形成，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β－内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。

5．由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。

以上耐药机制中，以病原菌产生β－内酰胺酶最为重要，约占80%。因此，如何对付BLA所引起的耐药，解决临床上难治性感染问题是当今研究的热点所在。鉴于β－内酰胺酶导致病菌对β－内酰胺类抗生素耐药的情况如此严重，为保持β－内酰胺类抗生素的持久抗菌效能，避免发生耐药，近代许多学者致力于对抗β－内酰胺酶活性的研究，提出了以下对策：①合理应用抗生素。②开发应用对β－内酰胺酶稳定的抗生素。碳青霉烯类和青霉烯类抗生素抗菌谱广、抗菌力强、酶稳定性强，对β－内酰胺酶高度稳定，并有抑制作用。③开发应用新的内酰胺酶抑制药。以克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦为代表的β－内酰胺酶抑制药已广泛应用于临床，还有一些颇具特色的新型酶抑制药亦正在开发之中。它们可以与内酰胺酶竞争性结合，但不具有抗菌活性，需要与β－内酰胺类抗生素有选择性地组合使用。④开发应用第四代头孢菌素等新的抗菌药。第四代头孢菌素杀菌力强，且不易诱导耐药，细菌只需经过一次突变，便可产生对第三代头孢菌素的耐药性，对第四代头孢菌素产生耐药则需要经过多次突变。因其不易诱导耐药产生，故在治疗上可维持其敏感性。同时加强了对革兰阳性菌的抗菌作用，故它具有抗革兰阳性和革兰阴性菌的活性，包括对第三代头孢菌素耐药的菌株。⑤循环使用抗生素以保持其高抗菌活性。循环使用抗生素的概念又重新活跃起来，依据是恢复调节基因发生突变理论。