抗菌作用和耐药性

四环素类抗菌谱广，其主要抗菌谱包括化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、李斯特菌、梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、放线菌、大肠埃希菌、产气杆菌、痢疾杆菌、沙门杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、淋球菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体等。其抗菌作用以米诺环素、多西环素作用最强，其次是美他环素、金霉素、四环素、土霉素。主要适应证为立克次体病、布氏杆菌病、支原体感染、衣原体感染、霍乱、回归螺旋体等非细菌性感染，以及敏感菌所致的呼吸道、胆道、尿路及皮肤软组织等部位的感染。半合成四环素类也可用于某些敏感菌所导致轻症感染。

四环素类抗生素的广谱抑菌作用是通过干扰细菌蛋白质的合成起作用的。四环素既抑制70S，又抑制80S核糖核体的功能，能和16SrRNA上邻近与氨酞tRNA连接的区域形成可逆复合物。从作用机制上看是非选择性的，但四环素类抗生素对细菌有选择性毒性，因为原核细胞中的主动转运体系能使药物特异地透过细胞。真核细胞却能主动地外排这类抗生素，在革兰阳性菌和革兰阴性菌中都有外输泵基因，且大部分外输泵基因都具有四环素抗性。四环素外输泵蛋白属于主要异化超家族（MFS），是目前Tet蛋白中研究最清楚的，所有Tet外输泵基因都编码膜相关蛋白可将四环素泵出胞外，降低了细胞内药物浓度，保持了胞内的核糖体，从而产生耐药性。

四环素类抗生素，在20世纪60年代和70年代临床广为应用，属无指征滥用者甚多，以致细菌对四环素类耐药现象严重，大多数革兰阳性菌和阴性菌对此类药物呈现耐药，一些常见的病原菌的耐药率很高，限制了四环素类药物的应用。但近年来，新型四环素类化合物的合成和四环素类非抗菌作用的不断发现为其临床应用开辟了广阔的前景。

细菌对四环素类抗生素耐药为渐进型，且交叉耐药。细菌对四环素类抗生素的耐药机制主要有3种：①由质粒或转座子编码的排出因子（Tet A～E，Tet K和Tet L）在细菌细胞膜表达，这些排出因子也称泵蛋白，可介导Mg2＋依赖性药物外流，在细菌体内还存在一种抑制因子，对排出因子的表达有抑制作用。四环素类抗生素能与该抑制因子结合并使之失活，从而导致排出因子大量表达，促进药物排出细胞外，使四环素类抗生素不能在细菌细胞内聚积而产生耐药性。②由质粒或转座子编码的核蛋白体保护因子（Tet M和Tet O）在细菌细胞内的表达，可与四环素类抗生素结合，从而阻碍四环素类抗生素与核蛋白体结合，发挥核蛋白体保护作用。③细菌产生灭活酶。

从20世纪80年代起，发现四环素类抗生素具有很多非抗菌作用。研究表明，四环素类抗生素包括无抗菌作用的CMT类，可抑制胶原酶、明胶酶，溶基质酶等基质金属蛋白酶。并阻止病理性结缔组织损伤。四环素有抑制磷脂酶活力作用。四环素通过抑制C2YD7细胞磷脂酶的分泌，降低了菌株的毒性。

四环素除对骨质疏松症和风湿病有疗效外，近两年又发现多西环素和米诺环素对脑缺血引起的神经损伤有极好的保护作用，如米诺环素在脑缺血发生前3h给药，可使神经元存活率从10．5%提高到77%，而在脑缺血发生30min给药，仍可使神经元存活率提高到71%。多西环素可分别提高到47%和57%，它们的神经保护作用机制主要是抑制了小神经胶质功能的活性。