生物节律紊乱

跨时区旅行、倒班、假期及疾病（如颅脑损伤等）可引起生物节律的紊乱，进而带来消化、泌尿、体温和血压等更重要生理功能的变化，甚至与精神疾病和心理障碍等疾病有关。

（一）内源性起搏的紊乱

生理功能的内源性节律是由机体自身的昼夜节律时间系统所控制，由于某种原因使节律时间系统控制失调，就可能使内源性节律发生紊乱。引起节律紊乱的原因是多方面的，可以是授时因子传递的障碍，也可以是起搏器或振荡器偶合机制的混乱。

1．相位紊乱　在睡眠清醒周期失调的患者中，不少人表现为夜晚不能按时入睡，而早上又很难醒来，导致整个睡眠时间往后延迟，造成睡眠期延迟失眠症（delayed sleep phase insomnia，DSPI）。此时，患者不能按本人的愿望按时入睡和觉醒，但实际睡眠时间又接近正常人，且自发脑电正常。一般认为DSPI的可能原因是起搏器的周期发生改变，并引起睡眠清醒相位改变。

精神疾病可以导致时间节律的相位紊乱。如抑郁症患者平均在20:00睡觉，早上很早就觉醒，即使再晚一些入睡，早上也会很早醒来，醒后不能再次入睡。抑郁症患者睡眠清醒的另一特征是慢波睡眠减少，REM潜伏期缩短（指从入睡至第一个REM睡眠周期出现的时间），睡眠各期时相转换增多，REM在整个睡眠周期中增加。

精神疾病可有狂躁期和抑郁期。在狂躁期时，患者体温节律的峰值通常要比抑郁相提前3～4h，与此同时，狂躁期患者晚上入睡时间也前移，快动眼睡眠的潜伏期缩短，慢波睡眠的第三、四期明显减少。

2．周期紊乱　有些患者尽管生活在24h昼夜周期条件下，但其节律仍表现为自激振荡。这种情况在盲人和视觉正常的人均可发生。盲人患者常自诉周期性失眠，晚上入睡困难，而白天又睡得很多。临床检查证实，他们的睡眠自振荡节律约25h，同时，体温、行为、皮质醇的分泌、尿中电解质的排泄等均表现为相同的自激振荡节律。尽管药物治疗或周期性的催眠等方法可以调整，但节律周期紊乱的患者最终不能导引至24h的昼夜周期，但那些非节律周期紊乱的盲人患者仍能导引出24h的昼夜周期。少数生活在24h的昼夜环境中的视觉正常患者，也表现出睡眠清醒自激振荡节律，其周期约24.8h。对于这些非24h睡眠清醒周期产生的原因，一般认为与机体对授时因子感受的紊乱有关，或由于起搏器功能改变引起内源性节律脱离24h周期所致。

3．振幅紊乱和节律紊乱　内源性起搏紊乱也可以是节律的振幅紊乱或丧失节律性。这种紊乱通常表现为低振幅节律。产生这种紊乱的原因如下。

（1）授时因子的变化：在长期生活于黑暗环境下时，由于缺乏正常的昼夜周期，可出现低振幅节律。

（2）振荡器失效：在损伤下丘脑时，患者尿电解质排泄节律丧失，表明下丘脑在维持生理功能的正常节律起着重要作用。

（3）传导过程障碍：慢性肾上腺皮质功能减退症（chronic adrenalcortical insufficiency）患者的肾上腺功能失调时，血浆皮质醇的节律和尿电解质排泄节律都会受到极大影响。

（二）影响生物钟的因素

所有生物机体都是在自然变化的环境之中生存、进化和发展，其生理活动与变化着的周围环境之间有着密切的联系。目前多数学者认为对生物节律的形成有重要作用的因素是光和时间。此外，其他环境因素及药物对生物节律的变化也有较大影响。

1．光对生物节律的影响　视交叉上核代谢和放电的日节律在胚胎期就建立了，并且存在接受外部环境光信号变化的神经束，使机体生物节律与环境明暗信号同步，使有机体能够通过昼夜振荡器测量日长，即通过视交叉上核控制褪黑素分泌，进而形成昼夜节律的控制中枢。在不同种类的生物、相同种类的不同群体和相同群体的不同个体之间都存在光节律差异。这种差异有时可能是机体对褪黑素的反应性不同造成的。尽管褪黑素作用的部位还不十分确切，但有实验表明，对于不同的生物种类，视交叉上核神经元和垂体结节这两个部位都有放射性褪黑素的摄取。褪黑素主要通过MT1受体作用于下丘脑分泌区，经过多巴胺能神经元、5-羟色胺能神经元和氨基酸能神经元在内的神经环路，间接作用于GnRH神经元，最终调节GnRH的分泌，并且这种作用随季节变化而变化。在啮齿类动物中，乙酰辅酶A（acetyl coenzyme A）昼夜性的升高和降低控制着松果体褪黑素的周期性合成。这种节律涉及两个由去甲肾上腺素诱导的转录因子的转录调控，如激活因子——磷酸化的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（phosphorylated Ca2+/cAMP-response element binding protein，pCREB）和抑制因子——诱导型基因转录抑制子（inducible cAMP early repressor，ICER）。

（1）不同光照强度的影响：在不同的光照强度下，动物的昼夜节律有不同的变化。Tokura发现在正常光照-黑暗交替（LD）条件下，猿猴的活动与外界光照相同步；在持续照明（LL）条件下，动物的活动则为自激振荡，且自激振荡的周期随光照的强度而变化。光照越强，其自激振荡的周期越短，反之则周期越长。

阿朔夫等对许多动物的观察也证明，在持续照明条件下，环境照度的强弱可影响动物的自激振荡节律的周期。与Tokura的研究结果相似，在一定范围内，照度增强可使昼行性鸟类的自激振荡节律周期缩短；而夜行哺乳类动物的自激振荡节律的周期则随照度的增强而延长。也有资料证明，鱼类和爬行类动物也遵循阿朔夫法则，即夜行性动物的自激振荡周期随环境照度的增强而延长，昼行性动物的周期则随照度的增强而缩短。

（2）不同光照制的影响：初生小鼠如长期处于LL或DD之中，血浆皮质酮的昼夜节律不能形成，而只要在出生后的某一时期将动物置于LD环境之中，血浆皮质酮的昼夜节律即可形成；而已经形成的昼夜节律如又置于LL或DD环境中，则又会紊乱。由此，可以认为正常光照的明暗交替，是新生动物血浆皮质酮昼夜节律形成和维持的基本条件。

2．应激反应对生物节律的影响　当机体受到某种强烈刺激时，垂体肾上腺系统的活动明显增强，血浆皮质激素的浓度升高，出现应激反应，这种反应对昼夜节律有明显的影响。当给人体静脉注射垂体后叶素时，由于ACTH的释放，使血浆皮质醇的浓度上升，这种反应一般在19:00和24:00比08:00大得多。

给正常人分别于04:00、09:00、17:00和23:00注射细菌性致热物质百乃定（panadin，非致病菌蛋白质及胆汁浸出制剂），观察由于注射时间不同所引起的血浆皮质醇和体温的应激反应情况。结果发现，早晨和夜间注射百乃定后引起的体温升高基本相同，但夜间注射百乃定引起的血浆皮质醇上升值比早晨注射的高。如上午注射百乃定，注射前后的血浆皮质醇差值最小，不超过124.1nmol/L；如夜间注射百乃定，注射前后的血浆皮质醇差值最大，为601.4nmol/L。

3．时差对生物节律的影响　跨时区飞行可引起疲倦、严重的睡眠节律紊乱、认知障碍甚至抑郁，这是由于外界时间信息和体内生物节律发生冲突引起的。有研究显示，昼夜节律失调和时差病可使许多精神疾病恶化。

4．社会性信号对生物节律的影响　人们的社会条件、经济文化形态及生活条件都可能对人体的昼夜节律产生影响。

当人们处于没有授时因子的完全隔绝条件下（即隔离实验，isolation experiment），昼夜节律将发生内源性失同步。有学者观察了人在隔离实验中的生理节律变化。先将15名受试者在正常环境条件下观察7d，然后置于与外界完全隔离无任何授时因子的特殊室内17d，最后又回到正常环境观察13d。结果发现受试者的体温、血压、脉搏、呼吸、尿量、肾上腺素、去甲肾上腺素、17-羟皮质类固醇（17-OHCS）和17-羟酮类固醇（17-KS）等在隔离期的节律均呈自激振荡，其周期为26h，而隔离前与隔离后的周期均为24h，说明受试者在与外界环境因素完全隔离的实验条件下各种生理节律均出现内源性失同步。

美国航空宇航局研究中心将两组（每组4人）受试者分别隔离于两个连续光照的实验室（A，B）内，发现两个实验室内受试者的自激振荡周期不相同，A实验室为24.4h，B实验室为24.1h。当由A实验室将一个受试者移入B实验室后，被移者的节律相位逐渐移动，最后与B实验室的其他人的周期完全相同，表明社会交往对节律的导引作用。

社会经济文化对人们睡眠类型有明显的影响。例如，对巴西遗传背景相同的Combu island和其附近的Belem农村部落人群进行睡眠类型的研究表明，该地人们的睡眠分为5个不同类型，即标准早晨型、中等早晨型、中间型、中等晚间型和标准晚间型。标准早晨型的睡眠周期平均为23:00—07:00；标准晚间型的睡眠周期平均为01:00—09:00，其他三种类型均在上述二者之间。在Combu island，人群的睡眠类型主要为早晨型（标准早晨型65.12%，中等早晨型30.23%，中间型30%）。与Combu island一河相隔的Belem人群的睡眠类型中，标准早晨型仅为15%，中等早晨型为51%，中间型为27.9%。产生这种睡眠类型差异的主要原因是Combu人群的社会经济形态与Belem的不同。在Combu地区，人们的基本生产工作是种植和渔业，且集市距当地较远而且开始很早，这些社会因素要求人们早起。说明当地的社会经济成为明显的授时因子，它具有很强的掩蔽效应。即社会经济因素作为授时因子直接影响机体睡眠清醒周期所产生的效应。

5．药物对生物节律的影响　少数药物可以通过干扰生物钟或其他神经内分泌系统影响生物节律。如早期阿尔茨海默病（Alzheimer disease）患者长期服用氟哌啶醇（Haloperidol）后静止-活动周期完全紊乱，而且认知障碍明显加重；改用氯噻平（Clotiapine）治疗后，静止-活动节律恢复并有临床症状的改善。健康男性服用曲唑酮（Trazodone）后，慢波睡眠时间延长；服用丙米嗪（Imipramine）后，快动眼睡眠和慢波睡眠时间缩短，快动眼睡眠潜伏期延长。两种抗抑郁药均对睡眠的昼节律均有滞后作用。

胰岛素降低血糖后可改变垂体肾上腺系统的分泌节律，引起皮质醇的分泌。在24:00注射胰岛素所引起的这种血浆皮质醇浓度上升幅度比10:00注射者明显增加。

在10:00给健康人应用美替拉酮（Metyrapone）后，引起的肾上腺皮质反应较小，16:00用药后尿中的17-OHCS大量增加。即在肾上腺皮质分泌活动变小前给药反应小，如果在分泌活动变为最大以前给药，尿中17-OHCS的排出量就大。表明美替拉酮所引起的反应与肾上腺皮质活动的强度有关。

（三）生物钟老化机制

生物钟是控制机体正常生命节律的中枢，与机体的其他结构一样，会随年龄增长而老化。生物钟的老化主要表现为生物节律特征的改变。

衰老使生物体内各种生理和行为节律的振幅减弱，并使其稳定性下降。比如老年大鼠日平均体温低，体温节律不稳定，振荡幅度降低，同时慢波睡眠时期和快速动眼时期振荡幅度也降低。在人类，激素水平节律、睡眠清醒节律、体温节律也出现振幅减弱现象。

随着衰老，器官萎缩、新陈代谢下降、记忆衰退，许多生理和行为节律（包括运动、睡眠、体温节律等）也发生不同程度的改变，生物钟时相移动，生物钟时相重设能力下降等。

1．生物节律振幅减小　人体老化过程体现在组织器官的结构与功能的减退，如神经组织萎缩导致神经传导速度减慢；消化吸收功能减弱；肝代谢功能减退；醛固酮、睾酮、黄体生成素昼夜节律振幅明显减小或消失等。

2．生物节律稳态遭到损伤　夜班工人体温、血压夜高于昼，睡眠昼夜颠倒，日积月累使生物节律受到一定程度损害。

3．同步因子作用的减弱　生活习惯、光照周期、定时进餐等原有的正常节律，可由于退休等生活方式的变化而发生改变，导致在户外接受日光时间减少等。老年人由于退休不再需要按时上、下班与休息，长期坚持的生活习惯可能改变。而且，在人变老的过程中，大多有日常体力活动量的减少。这些因素都可导致同步因子的减弱，从而使老年人的生物节律容易发生相移、振幅减小及周期变短等。

4．生活习惯的影响　人们的生活习惯和其他环境因素可能加速生物钟的老化。现代人的生活模式越来越偏离生物钟，比如轮班制工作、跨时区飞行增多、阳光照度减少等。在冬季，人们在室内的时间越来越多，光通量很少超过500 lm（流明）；在户外即使是阴天最少有8 000 lm，而太阳光则有100 000 lm。因此就生物钟系统的光感应量来说我们多数时间是生活在“黑暗”中，难免出现失眠、饮食失调、精力不足直至抑郁等与生物钟紊乱有关的疾病。相反，人类可以在天黑之后开灯，以致扰乱自身基于几百万年进化所获得的对黑夜的预见性。