疾病的生物节律

人的许多病理过程也具有节律性，如哮喘、类风湿关节炎、痛风等都有昼夜节律甚至季节节律，有的疾病本身就是周期性的，如周期性瘫痪（periodic paralysis）、周期性呕吐综合征（cyclic vomiting syndrome）等。约翰霍普金斯大学医学院的早期心理学家Richter认为病毒或受伤引起的休克很可能使体内原来步调不同的生理周期合并一致，在组织里形成一个特殊的周期节律。一些疾病诸如关节九日肿（nine-day swelling of the joint）、周期热（periodic fever）或癫狂抑郁症（manic-depression）可能与这种异常周期的形成有关。

一旦机体的某种生理功能发生障碍，其时辰生物学指标（chronobiological index）必然发生相应的变化，如节律的振幅、中值、峰相位、频率和周期等。临床研究发现，许多疾病有其特殊的节律特征，根据其节律特征是否出现及其变化，对疾病的发生发展都可做出较准确的判断，称为时征凶兆（chronorisk），即根据生物节律特征值发生的变化，预示疾病是否会进一步恶化。

（一）高血压的时间节律

在24h内，人体血压的基本数值及昼夜节律的峰值并非一致，所以现在主张对高血压的诊断应对受试者的血压做详细的时辰生物学检查，根据高血压的时征凶兆，更客观的做出评价和诊断。

1．血压昼夜节律异常　健康者睡眠时的血压值比活动时低10%～20%。这种夜间血压下降的现象称为血压的杓型（dipper）现象。部分高血压和脑血管疾病患者则不出现这种杓型现象，称为非杓型（non-dipper）；如夜间血压下降超过20%者称为强杓型（extreme-dipper）。有非杓型和强杓型节律的高血压患者发生脑梗死（cerebral infarction）概率升高。部分高血压者有显著的早晨血压上升现象，称为晨浪（morning surge）。脑血管意外（cerebrovascular accident）及心肌梗死（myocardialinfarction）的发生率也以早晨为多，一般认为这些心脑血管意外与交感神经系统活动亢进导致早晨血压急剧上升的晨浪有关。

2．离子排泄的节律变化　据报道，临界高血压（borderlinehypertensive）患者尿中钠、氯的排泄量均比正常人高，且尿钠分泌的峰值相位比正常人提早4～4.5h。提示尿钠的峰值相位提前是高血压早期的标志之一。

3．中值高血压激素含量的变化　从时辰生物学角度将血压波动小但均值高于正常水平者称为中值高血压（mesor-hypertension），将血压大幅度波动，其波动振幅值明显高于正常水平者称为振幅高血压（amplitude-hypertension）。研究发现中值高血压时征凶兆（risk of mesor-hypertension）高的患者，血浆催乳素含量和醛固酮含量明显高于中值高血压时征凶兆低的患者。故激素含量变化可作为诊断高血压的重要时征凶兆。

（二）心脏疾病的时间节律

1．心绞痛的时间节律　变异型心绞痛（prinzmetal angina；variant angina pectoris）的发作多集中在00:00—06:00。根据早晨和午后冠状动脉造影显示，早晨冠状动脉血管内径变小。劳力性心绞痛（angina pectoris of effort）的发作在上午多见。对1 022例慢性稳定性心绞痛（stable angina pectoris）患者总计33 999次发作的观察，发现00:00—06:00发作次数最少，06:00以后增多，10:00—11:00达发作高峰。不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris）的发作高峰集中于06:00—12:00。运动试验上午较下午更易出现ST段下移；动态心电图监测发现，发作性缺血ST段改变的峰值在07:00—08:00，另一较低峰值在18:00左右，夜间发作最少，早晨起床后2h内的发作占全天发作的24%。早晨的峰值与交感神经兴奋性升高的昼夜节律有关；傍晚的峰值可能与晚餐过量或夜间工作导致神经调节发生改变有关。

心绞痛患者ST段明显升高的峰相位在03:00；有63%的心绞痛患者在睡眠时出现ST段间隙性升高，其峰值出现在02:00—03:00。心绞痛患者不同时间的踏板试验显示，上午测试者心绞痛发作伴ST段升高的发生率较高，而下午测试者出现心绞痛发作并伴ST段升高的发生率较低。

若以ST段下移1 mm的心率数为心肌缺血阈值，则显示以01:00—3:00最低，10:00—13:00为最高的昼夜性节律。若以缺血症状为缺血阈值，则表现为深夜高午后低。因此，劳力性心绞痛的主要因素为活动导致的需氧增加。因而，劳力性心绞痛必须从活动引起心肌需氧增加和冠状动脉紧张两方面来考虑时辰治疗学的问题。

2．心肌梗死的时间节律　对心肌梗死发病时间的统计显示，发作时间的峰值在09:00—10:00，谷值在19:00—22:00。上午高峰的成因是机体功能变化中交感神经活动增强的结果。在夜间睡眠时，副交感神经占优势，如觉醒和起床的短暂时间内，会出现急剧的交感神经兴奋性升高。这种变化可引起血压、心率和心肌需氧增加；交感神经兴奋性升高又可引起血小板凝集能力亢进，血液黏度增加，纤溶系统活性低下，易形成血栓，致使冠状动脉血流减少，这些因素互相作用促发心肌梗死。

3．心律失常的时间节律

（1）致死性室性心律失常：通过对放置植入型心律转复除颤器（automatic implantable cardioverterdefibrillator，AICD）的致死性室性心律失常患者的研究提示，09:00—10:00为发作高峰。这种致死性室性心律失常发作高峰的成因仍然为交感神经兴奋性升高的结果。在心力衰竭等病情进展中，自主神经活动的24h节律可能减弱或完全消失，在这种情况下，室性期前收缩及心肌梗死发生的24h波动亦消失。

（2）室上性心律失常：阵发性室上性心动过速的发作节律以18:00—20:00为峰值，04:00为谷值。峰值发作频率约为谷值的5倍。发作频率还与心肌和传导纤维的不应期长短有关。包括房室结在内的心内各部位不应期在夜间均延长。提示交感神经紧张度影响发作频率。心房颤动的发作峰值在深夜，白天发作较少，提示其发生与副交感神经兴奋性有关。

4．心脏猝死的时间节律　美国马萨诸塞州1983年统计，心脏猝死发生的时间节律的峰值为07:00—11:00，与心脏缺血发作及心肌梗死节律相似。伯明翰心脏研究中心的结果与此相同，并证明07:00—09:00心脏猝死的危险较其他时间增加70%。

（三）内分泌疾病的时间节律

1．皮质醇增多症和爱迪生病的时间节律　库欣综合征（Cushing syndrome）和原发性艾迪生病均与肾上腺皮质激素的含量有直接关系。皮质醇的分泌规律为早晨浓度高（275.9～413.8nmol/L），傍晚逐渐下降，24:00最低（＜137.9nmol/L）。在24h中，早晨觉醒后有一次急剧上升，然后逐渐降低。如果早上出现的峰值持续达21h，则可视为皮质醇增多症。相反，如每晚处于低水平且维持时间较长则为肾上腺皮质功能不全。所以，皮质醇增多症和肾上腺皮质功能不全患者的血浆皮质醇浓度失去了正常的昼夜节律。临床检验结果显示，皮质醇增多症患者血浆皮质醇平均浓度与正常人相比明显升高，且无明显的昼夜节律。在双侧肾上腺增生而无垂体肿瘤者，其皮质醇的分泌可能还存在昼夜节律，只是每次阵发性释放的量明显增加。在原发性甲状腺功能亢进的患者，虽然皮质醇分泌增加，但仍有正常的昼夜节律。因此，在分析肾上腺轴疾病患者血浆皮质醇的浓度时，不仅要考虑取样时间的影响，还要测定其昼夜节律紊乱的情况。

2．肢端肥大症的时间节律　肢端肥大症的形成与生长激素的含量有关。生长激素的分泌有明显的昼夜节律性。在刚入睡后出现慢波睡眠时，血浆生长激素水平大幅上升，并持续1～1.5h。此后，每当慢波睡眠出现，生长激素都有小幅上升。如睡眠提前或延迟3～4h或以上，生长激素的上升也相应提前或延迟，故生长激素的分泌与睡眠直接相关。如生长激素含量过高，则引起肢端肥大症。有部分患者，觉醒期血中生长激素浓度并未超过正常值，或虽低于睡眠期，但仍保持在较高水平上，特别是在入睡前生长激素即开始持续升高，至早晨生长激素分泌达高峰。此时，与正常人相比，患者生长激素分泌的总量仍然超过正常人，所以不能以觉醒期生长激素浓度不超过正常值而否定肢端肥大症的存在。

3．Chiari-Frommel综合征的时间节律　Chiari-Frommel综合征与催乳素和黄体生成素的含量有关。在开始睡眠后60～90min时催乳素开始释放，血中浓度急剧上升，此后不断出现几次更大的间断性分泌，使催乳素浓度不断升高，至05:00—07:00达最高峰。觉醒后浓度急剧下降，10:00—12:00达最低值，此后虽有小幅上升，但量很小。

黄体生成素的分泌与催乳素相似，也与睡眠有关。妇女产后出现长期泌乳停经的Chiari-Frommel综合征患者，血中催乳素浓度在夜间达极高值，而黄体生成素浓度则异常低下。因为多巴胺是控制下丘脑促性腺激素释放激素和催乳素抑制释放因子（prolactin release inhibitory factor，PRIF）的神经递质，推测多巴胺能神经元系统功能低下是造成Chiari-Frommel综合征的主要原因。

4．糖尿病的时间节律　有资料显示，糖尿病患者尿中锌含量增加，且其昼夜节律峰相位出现的时间较正常人延后6h。糖尿病患者在尿中锌含量增加的同时，铜的含量也随之增加，铜的峰相位较正常人延后12h。此外还发现患者尿中锌、铜含量之比也出现变化，正常人尿中锌、铜含量比为13.3∶1，糖尿病患者尿中锌、铜含量比为12.7∶1。故把尿中锌、铜含量及其比值的变化，以及锌、铜峰相位的延后作为糖尿病的一个重要节律特征。

（四）肿瘤的时间节律

正常细胞的有丝分裂在一天之中有明显的昼夜节律，如骨髓细胞的有丝分裂高峰在黄昏，早上则很少分裂。肿瘤细胞的分裂往往呈急骤的方式进行，有丝分裂缺乏昼夜节律。据报道，某些癌症患者的肿瘤细胞分裂周期为20h或8h，很少像正常细胞那样以24h为周期的昼夜节律。如将致癌化学物质涂在动物的耳部以诱发癌症时，首先出现的症状是耳部皮肤细胞的有丝分裂节律消失。所以细胞有丝分裂昼夜节律的丧失很可能就是癌症的早期症状之一。对乳腺癌患者乳房表面温度的测量结果表明，患侧乳房温度节律的周期＜24h，而健侧乳房温度的周期为24h；患侧乳房温度比健侧高约1.5℃，且振幅降低。晚期乳腺癌患者尿中褪黑素浓度明显升高；尿中褪黑素昼夜节律的振幅大者患乳腺癌的危险性也大，振幅小者患乳腺癌的危险性也小。

各种癌细胞有丝分裂的节律各不相同，每种癌细胞的增殖周期都有各自的时间特征，这对选择药物治疗时间提供了可能。

1．肿瘤与钟基因的关系　人类Per1表达峰值和G1期符合，Bmal1则和M期符合。人骨髓细胞的DNA合成及有丝分裂指数（MI）具有周期节律性，下午比清晨表达活跃，癌细胞的这种节律性丧失。

有学者认为，mPer2基因突变导致由Per2介导的参与细胞增殖和凋亡的相关基因（cyclinA、cyclinD1、mdm-2及gadd45α）的调控能力丧失，导致肿瘤的发生。

肿瘤的生长、转移与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）密切相关，荷瘤小鼠瘤细胞内VEGF mRNA表达水平及血浆VEGF浓度在明期升高，在暗期下降，与肿瘤组织内Per2及Cry1抑制VEGF基因启动子的活性有关。

2．肿瘤分化程度与时间节律的关系　生长缓慢或分化较好的肿瘤，细胞生长代谢活动仍可表现为近日节律，可能个别相位或振幅发生改变；而生长迅速或分化较差的晚期肿瘤细胞，近日节律不明显，常被超日节律所替代。不同来源的肿瘤细胞总体表现为超日节律，具有两个分裂高峰时相，振幅较高的峰相位在00:00至02:00，另一个振幅较小的峰相位在中午前后。

3．肿瘤生长与宿主节律的关系　癌症患者的生物节律随肿瘤的发生、发展而变化，愈趋于晚期节律异常愈明显（如周期改变、振幅下降等）。宿主时间节律的紊乱也能促进肿瘤的形成和生长，因为与肿瘤相关的激素水平的节律变化，会导致神经内分泌系统的异常，进而对肿瘤的免疫监视作用减弱。

褪黑素可对乳腺癌、肺癌等产生一定抑制作用，并对IL-2、干扰素（Interferon，IFN）、顺铂（Cisplatin，DDP）等具有增效作用。褪黑素夜间水平的降低可使理化因子诱发癌症发生率上升或使原有肿瘤细胞生长加速。褪黑素通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号传导通路，延长乳腺癌细胞周期的时程，使癌细胞发生M期阻滞，产生抑癌作用。激素依赖性乳腺癌（hormone-dependent breast cancer）患者血浆褪黑素、皮质醇等的昼夜节律均发生不同程度的变化。

（五）传染病的时间节律

1．传染病的昼夜节律　不同病原体引起的发热有不同的昼夜节律：由细菌感染引起的发热一般出现在05:00—12:00；由病毒感染引起的发热多出现在15:00—22:00。

2．传染病的月节律　对女性因感染引起的发热进行的调查表明，由细菌引起的发热其峰值出现在月经周期中的排卵期（约为月经周期第7天），而由病毒引起的发热其峰值多出现在月经周期的月经期（约为月经周期的第21天）。

3．传染病的年节律　传染病的发病率有明显的季节性。传染病的发病冬季最多夏季最少，如感冒、流行性感冒、肺炎等在冬季出现最多；儿童的水痘、流行性腮腺炎、麻疹、风疹等的发病多在春夏；淋病发病的峰值在8月份，谷值在5月份。

（六）疼痛的时间节律

疼痛是许多疾病的征兆之一。机体对疼痛的敏感性及镇痛药的疗效和毒性都具有时间节律性，这些节律又因疼痛性质及镇痛药的类别不同而有差异。

1．痛觉的时间节律　早在19世纪，人类就发现疼痛反应具有昼夜节律性。Grabfield于1913年首先证实，人对电刺激引起的疼痛反应具昼夜节律性。有学者统计，牙痛也具有昼夜节律，疼痛敏感性的峰值在暗初期。

人体血液中与抗痛效应有关的β-内啡肽浓度也是早晨高，下午低，与机体对痛觉反应的时相吻合。有研究显示，胆绞痛、偏头痛、顽固性痛的峰值在夜晚，类风湿关节炎疼痛的峰值在凌晨，骨性膝关节痛的峰值在下午。

Kavaliers等用热板法研究小鼠疼痛的节律性，发现小鼠对疼痛反应的峰值在暗后期，谷值在明后期。小鼠受到伤害刺激后，体内脑啡肽的浓度在明后期是暗后期的两倍，提示动物在明后期的疼痛敏感性比暗后期低。切除垂体后此规律仍存在，因此与垂体功能无关。

2．十二指肠溃疡疼痛的时间节律　十二指肠溃疡的疼痛一般发生在进食后2h，此时如立即进食，可缓解疼痛，有学者将其称为“饥饿痛（hunger pain）”。如反复出现饥饿痛，则可能与十二指肠溃疡有关。如疼痛出现于进食后2h以内，则可能与十二指肠与腹壁的粘连或溃疡病的恶化有关。

3．头痛的时间节律　缺乏昼夜性节律表现的偏头痛患者，其血压的昼夜波动幅度变小。因为视交叉上核有更丰富的5-羟色胺神经联络，且为昼夜性节律的调控中枢，因此，判断偏头痛患者可能存在中枢性5-羟色胺神经功能异常，导致偏头痛患者血压的昼夜性节律改变。

临床资料显示，有65%的集束性头痛（clusterheadache）患者的疼痛发作在夜间；超过60%的患者发作于23:00—06:00，许多患者发作时间是01:00—02:00。提示，每个人的偏头痛发作都有各自的规律性。周期性偏头痛多发周二、周五或周日，而很少在周一发作；非周期性偏头痛没有7日节律。7日节律的产生与患者的工作、家庭活动的周期和情绪有关。

偏头痛还具有月节律。Dalton调查了512名偏头痛妇女，发现有36%的妇女在月经来潮前4d出现偏头痛，有30%的妇女其偏头痛出现在月经期，称为“月经偏头痛（menstrual migraine）”。

（七）睡眠障碍的时间节律

长期生活在没有强光照射、与外界完全隔绝的实验室里的受试者，表现的睡眠节律周期约为25h；在同样实验条件下，早晨对受试者进行高亮度光浴，可使原来周期大于24h的昼夜性节律位相前移，并可恢复原来的24h节律。如在傍晚和睡前时间段进行高亮度光浴，则可延迟睡眠节律，使入睡时间推迟。

1．时差综合征　乘坐飞机旅行，在迅速到达时差大于5h的地域后，就可能出现睡眠清醒障碍、疲劳感、胃肠功能紊乱等多种症状，称为时差综合征（time zone change syndrome，或jet lag syndrome）。往往需要几天时间才能逐步适应当地的“时间”。原因是生活时间显著偏移后，机体生物钟需要对现实的错位时间进行调整，在完成调整之前，机体与实际生活时间之间处于非同步状态，因而导致多种失调现象。

2．倒班睡眠障碍　倒班人员因明显偏离正常睡眠清醒时间段，强迫机体接受不规律的工作或昼夜颠倒，因此，引起睡眠清醒节律紊乱，进而产生睡眠障碍、疲劳感和胃肠功能紊乱等症状，称为倒班睡眠障碍（shift work sleep disorder）。在这种情况下，即使每24小时的睡眠时间得到保障，睡眠的质量（觉醒后的疲劳恢复程度）也不能得到保障，除非较长时间（如几个月）保持同一种生活节律。

3．睡眠相延迟综合征　睡眠相延迟综合征（delayed sleep phase syndrome，DSPS）是入睡时间段较常人延迟，且难以提前的状态。在没有日间行为和心理因素干扰的情况下，患者夜间开始失眠，往往直到清晨尚不能入睡。然而，患者一旦入睡，还可以得到比较稳定的睡眠。通常难以依赖患者自身努力缩短延迟的时间段。

为了将延迟的睡眠清醒时间矫正到正常的时间，往往采取每天使其睡眠时间推迟2～4h，大约1周后，可将入睡时间固定于期望的22:00—24:00。

4．非24小时睡眠清醒综合征　非24小时睡眠清醒综合征（non-24-hour sleepwake disorder）是指在正常24h周期的环境下，入睡与觉醒时间每天延迟1～2h，其睡眠清醒周期节律与隔离实验室受试者一样以大于24h为1个周期。所有患者均因机体生物钟调整机构未能根据受时因子的存在而有效调整内在节律，导致内在节律占主导地位，引起非24h睡眠清醒综合征。日间睡眠段时间到来时，即使勉强觉醒，也有困倦及注意力降低、易疲劳感、倦怠感等。

（八）支气管哮喘的时间节律

支气管哮喘以气道慢性炎症和通气受阻为特征，表现为发作性咳嗽、喘鸣及呼吸困难，尤以深夜到早晨最明显。据统计，呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）出现的时间段（峰值相位）无论是哮喘患者还是健康者均为16:00左右，最低流量值的时间段（谷值相位）为04:00左右，但是哮喘患者的振幅较大，提示哮喘患者气道内径变化较大。因此，白天呼吸通畅，呼吸功能检查尚比较好的哮喘患者，在夜间和睡眠中均可出现哮喘。

1．支气管哮喘的昼夜节律　支气管哮喘的昼夜节律主要与以下因素有关。①气道炎症：早晨04:00左右气道敏感性亢进。有研究提示，哮喘患者04:00的炎症细胞总数、嗜酸性粒细胞数、中性粒细胞数均比16:00增加。②副交感神经兴奋性：已知副交感神经功能存在昼夜节律性，夜间兴奋性升高，导致支气管平滑肌胆碱受体激动作用增强，引起支气管收缩，故使用抗胆碱药物可改善哮喘患者呼吸功能。③内分泌系统：皮质醇的血浆浓度存在昼夜性节律，谷值为00:00左右。因皮质醇有儿茶酚胺增强作用和合成促进作用，故午夜后肾上腺素、c-AMP等也呈最低值。与此相反，04:00的组胺血浆浓度为最大值。所以，夜间皮质醇血浆浓度下降与哮喘的发作周期性有关。④β2受体：支气管平滑肌β2受体兴奋可使支气管松弛。有研究报告表明，支气管哮喘患者的β2受体反应性低下，亲和力低下，受体数目减少。

2．支气管哮喘的月节律和年节律　健康女性的茶碱清除率随月经周期呈有意义的增加，茶碱的t1/2也随之缩短。哮喘患者服用茶碱时，药物的血浆浓度从月经前至月经中均较其他时间段低，因此，月经前或月经中哮喘症状可能加重。有的支气管哮喘患者也存在特定季节的症状恶化和发作，如以炎症为主的支气管哮喘多在天气寒冷或感冒后发作；过敏性支气管哮喘多在有花粉的季节发作。

（九）胃、十二指肠溃疡的时间节律

健康人胃酸分泌自早晨到上午分泌较少，从晚餐后到就寝时为谷值，从深夜呈上升趋势。胃溃疡、慢性胃炎患者的这一过程更趋明显。在23:00—07:00，伴有胃黏膜萎缩的胃溃疡及慢性胃炎患者，胃酸分泌能力稍受抑制，胃酸分泌节律与健康志愿人一致；无胃黏膜萎缩的胃溃疡、慢性胃炎和十二指肠溃疡患者的pH均比健康者低，可能与副交感神经系统占优势有关。

同步测定脑电波与胃内pH可见各种睡眠阶段中胃、十二指肠溃疡患者的pH均比健康人低；十二指肠溃疡患者深睡眠期短，胃内pH呈持续低值，提示睡眠节律与胃酸分泌及胃排空的节律有关。