生物节律与临床医学

时辰生物学的发展，导致了时辰医学的建立，通过对疾病与时间关系的长期观察，时辰生物学为临床医生提供了大量有关疾病时间规律的信息，这些信息对疾病的诊断和治疗都具有非常重要的指导意义。比如对血压的动态检测和对高血压时间节律的研究，为高血压的治疗提供了可靠的依据。临床医生可以根据患者血压波动的时辰生物学特征，选择合适的给药时段。在血压达高峰前，一次给药就能起到有效的治疗作用，减少或避免药物带来的不良反应。在抗肿瘤药物的给药方案和给药时间的选择上，可根据肿瘤细胞代谢周期与正常组织不同的特征，在肿瘤细胞代谢旺盛，而正常组织处于相对静止的时间进行化疗或放疗，达到既能大量杀伤肿瘤细胞，又能减小对正常组织损伤的治疗效果。总之，有理由相信，时辰生物学的研究和发展，对现代医学的促进和治疗效果的提高具有极其重要的指导意义。

（一）生物节律与疾病预防

时辰生物学的发展促进了时辰预防医学领域的研究和发展。现代医学的发展目标，已不仅是治好更多的患者，而是着眼于积极地预防疾病的发生。现在，应用遗传学和生物工程技术的方法，已能够对几种少见的疾病进行危险性预测。但是对于一些常见疾病，如高血压、冠心病、卒中、肝脏病等的早期预报，还存在许多困难。尤其人类的一些社会活动，如轮班制工作、夜生活和跨时区飞行，以及工业及经济发展对环境和生态的影响等，使得与人体健康密切相关的生理节律也面临越来越大的威胁。运用生物节律的方法，可提前发现处于亚临床或潜伏状态的患者。

例如，血压波动存在着明显的昼夜节律，所以，在不同时辰测量血压时，会得到不同的血压值。这使临床上仅依据一两次血压测定来诊断高血压会出现一些误诊和漏诊。比如，Halberg等对一些表观正常的人做了连续48h以上的血压监测，用余弦法分析这些数据，发现在这些“正常人”中，有的具有均值高血压，有的是振幅高血压。这从时辰生物学角度帮助了临床医生发现和诊断隐型高血压。此外，Halberg等还对具有高血压家族史和无高血压家族史的新生儿血压作了24h以上的连续检测，经余弦法分析发现，有无高血压家族史的新生儿血压存在着生物节律的差异。根据这一特点，可以在没有高血压家族史的婴儿中、鉴别出对高血压“易感”的高危个体，并为之提供相应的预防性措施，包括适当的饮食、药物的禁忌、定期检查，以及成年后对高血压的重点防治等。Halberg等对死于婴儿猝死综合征（sudden infant death syndrome，SIDS）的婴儿及存活婴儿在出生第一周内的血压、心率、呼吸和血氧饱和度等资料做了时辰生物学分析，发现在呼吸和血氧饱和度方面该两组婴儿存在着时辰生物学的差异，这为早期发现和防治该病提供了宝贵的经验。

抑郁症的基本特征之一是生物节律紊乱。患者的体温节律和神经内分泌系统的节律相位往往持续性前移，患者在睡眠时快眼动多提前出现，早晨醒得较早。锂盐能够延长睡眠节律的周期，使提前的相位延迟，因此能有效地缓解和改善抑郁症患者的症状。如果在发现生理节律前移时及时服用锂盐，即可通过校正节律相位而预防抑郁症的发生。

临床研究提示，患过纤维细胞瘤的妇女容易发生乳腺癌，这些患者催乳素振幅低平。利用时辰生物学的原理，通过检测催乳素水平的时间节律，可尽早采用主动的干预措施，减少乳腺癌的发生。如对催乳素振幅低平的患者植入微型药泵，按照生理节律的参数特征定时定量地将药物释放到体内，或应用其他方法刺激机体增加催乳素分泌等，使催乳素的节律振幅和波形恢复正常，减少乳腺癌的发生。

（二）生物节律与疾病诊断

生物体的时间节律不仅存在于生理过程，而且存在于病理过程，即疾病也存在其特定的时间节律性。临床医生通过认识和了解这些节律，进而掌握这些节律、利用这些节律诊断和鉴别疾病，为治愈疾病提供前提条件。

在心脏疾病的诊断中，心电图是主要的工具之一，如果医生仅凭一次心电图检查结果便做出诊断，其误诊率很高。尽管心电图波形特征存在着生理性节律，但在病理情况下，这些节律的参数会发生改变。而这些变化中的时间节律对于诊断疾病和判断预后都是非常重要的信息。对一组冠心病患者每天24h、连续5年的心电图分析表明，期前收缩出现的时间和类型可用来预测患者在近期内发病或死亡的危险性大小。一个局部心肌缺血的患者在初次心电图检查时可能并未出现明显异常，但在此后的若干天中却可能发生频繁的心绞痛。因此，仅仅只做24h的观察显然是不够的，必须对患者进行多日甚至数周的连续监测，才能真实了解该患者心脏活动的时间节律，通过这些时间节律特征才能做出准确诊断。对高血压的诊断也是如此。如果不了解患者血压变化的时间规律，仅凭一次或几次随意的测量，无法掌握患者的血压的时间节律特征。有些高血压患者，其收缩压的峰值位相虽然基本不变，但舒张压的峰值却可能发生偏移，而舒张压又是诊断高血压的主要指标，因此，必须全面了解患者血压昼夜变化的规律，才能做出准确的诊断和合理的治疗。

（三）生物节律与疾病治疗

1．矫正机体的时间结构　时间结构对各种生理节律的控制和调节包括一系列神经和内分泌途径。时间结构及其调控的紊乱可导致一系列疾病，如时差综合征带来的躯体-精神的多种失调现象；某些疾病可影响时间结构的调控过程，如慢性充血性心力衰竭患者，自主神经活动的24h节律可能减弱或完全消失。通过矫正机体的时间结构可以有效地控制和治疗这些疾病。有些药物直接作用于结构本身或其调控过程中的某个环节。如丙米嗪和碳酸锂（Lithium Carbonate）均为矫正病理节律的药物，作用在昼夜节律结构的调节途径，使抑郁患者的昼夜节律正常化。实验表明，丙米嗪的长期给药可使大鼠脑中α和β肾上腺能的受体数目、亲和力及各种节律参数出现时间节律改变。锂盐可使盲鼠自愿转轮运动（voluntary wheel exercise）昼夜节律的周期比对照组增长。此外，6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）对大鼠自发活动（locomotor activity）和血浆皮质酮昼夜节律的影响，与脑中儿茶酚胺能神经元的时间节律有关；苯丙胺（Amphetamine）的毒性也与脑中儿茶酚胺含量有关，由于大鼠脑中去甲肾上腺素含量夜间升高，故在夜间毒性较强。

2．根据生理节律给药　机体的时间节律特征为药物的最佳治疗时间提供了依据。比如，口腔肿瘤的温度在24h内呈节律性变化，在肿瘤温度峰值时辰里给予放疗时，肿瘤包块减小率可达到最佳，即峰值时辰的放疗效果比其他时辰的放疗效果更好。实验研究表明，04:00—10:00机体对组胺的敏感性最强，因此，抗组胺药物在清晨使用其药效最好；肝药酶活性峰值出现在机体活动期，因此，磺胺类药物在夜间服用才能维持较长的血浆t1/2；服用激素类药物必须考虑机体内分泌的周期位相，选择早晨1次服用，与机体分泌的峰值相位一致，对促激素的反馈性抑制作用最小。

机体对药物的毒性反应也具有时间差异。有的药物在早晨服用不良反应明显，有的药物在夜间服用会出现较大的毒性。例如，利用肿瘤细胞和正常组织在DNA合成、细胞分裂等时间节律的差异，在特定时间给予化疗药物，使药物效应发生于肿瘤细胞的分裂期，而此时为正常组织的静止期，在提高疗效的同时减少毒性反应。

尽管有些药物（如顺铂）对细胞的损伤是无选择性的，但是肝脏和肾脏对其代谢转化的能力却有着时间差异。研究发现，如果在肝肾功能的活跃时相用药，则可在不影响药效的情况下增加药物解毒和排泄过程，从而使毒性减至最小。

（四）生物节律与中毒预防

研究生物节律与毒物相互作用的学科，称为时辰毒理学。多年来的研究证实，许多环境毒物，包括重金属类、有机溶剂、杀虫剂、除草剂和某些致癌物，都存在着时辰性毒性（chronotoxicity），即同一剂量的毒物在不同时间可导致不同强度甚至不同性质的毒性作用。产生这种现象的原因包括毒物在体内吸收代谢的动力学节律、毒物靶组织的时间敏感性和毒物对时间结构的干扰破坏等。由于许多毒性损害发生在器官病理变化之前就已使生理节律发生紊乱甚至消失，因此，可将生物节律的异常作为调查中毒的敏感指标。将人类对环境毒物的时间敏感性差异、中毒发生的时间节律特征等的信息用于有害因素的调查和确定，可有效地预防或减少某些毒性作用的发生。

此外，机体生理功能的时间节律对毒物作用强度也有影响。例如，有机磷农药对机体的毒性作用存在昼夜节律性。比如，在20:00对小鼠染毒有机磷，动物死亡率最高；08:00染毒死亡率最低。导致机体对有机磷毒性存在时间敏感性差异的主要原因在于体内胆碱酯酶活性的时间节律。在胆碱酯酶活性的峰值期染毒死亡率最低，在谷值期染毒死亡率最高。在长期接触有机磷的人员中，血浆胆碱酯酶节律减弱或消失。进一步研究还发现，一天中人体对有机磷有一段最敏感的时间，因此建议在此期间尽量避免接触有机磷，以减少中毒发生的可能性。

（五）时辰生物学在生物医学工程中的应用

1．时辰生物医学工程及时辰生物医学技术　在了解和发现生物节律的过程中，常需长期连续高频采样和对大量数据的时间序列进行分析处理，才能揭示有机体时间结构的变化规律，并根据相应的生物节律特征，对患者进行定时定量治疗。为此，需要应用能够长时、连续、自动地检测和分析机体节律性生物信号的仪器设备和检测手段，以及能编程进行定时定量治疗的起搏器、输液装置和其他治疗设施。在这种需求的刺激下，一个与时辰生物学有机结合的生物医学新兴分支学科——时辰生物医学技术和时辰生物工程学便逐渐发展起来。

2．时辰生物学信息采集方法的发展　时辰生物医学技术和时辰生物工程学的重要研究课题之一是生物医学信息的采集。随着传感器技术、计算机技术、微电子技术的发展，新的生物节律信息采集装置不断更新和发展，这些装置的智能化和自动化程度较高，主要包括以下几方面。

（1）常规生物节律监测装置：采用基于温度传感器的电子数字温度计和基于热辐射的红外线温度监测仪，可以在更短的时间内更便捷地读取数据。

（2）血压监测仪：对受试者的血压进行24h连续观察，记录其收缩压、舒张压的中值、峰相位、振幅等数值，再用数理统计方法做时辰生物学分析，可全面而真实地反映受试者的血压情况。直接采样法是通过将附有压力传感器的管道插入动脉内来检测血压。它的优点是测量准确，可连续检测；缺点是有创检测，对患者伤害大。间接采样法分为连续和非连续两种。非连续测量方法最常用的是柯氏音法和示波法。连续型无创血压测量前景很好。目前开发的智能血压测量分析系统采用压力传感器及无线网络通信方式，将测量的数据实时发送到计算机，并能对收缩压、舒张压的中值、峰相位、振幅等数值进行统计分析。

（3）连续心电图检测仪：Holter心电图系统是一种连续监测心电的系统，能够对心电进行自动记录、精确分析。由于Holter心电图系统的开发和应用，带来了冠心病监护系统的问世和动态心电监护系统的出现。

（4）血氧饱和度和呼吸频率监测仪：动脉血氧饱和度是反映血氧浓度变化的重要参数，利用时辰生物学方法对机体的血氧饱和度和呼吸频率进行研究，可以分析判断受试者当前的呼吸状况和气体交换情况，进而了解机体神经内分泌及心肺功能，提示需要检测的内容和提供恰当的治疗。

（5）连续血糖监测：目前已有多种连续血糖监测系统问世。血糖连续监测分为两种：一种是连续抽取患者体液监测；另一种是将传感器植入体表下或体内连续监测。

（6）消化道生理参数动态监测：传统的胃镜检查和消化道造影等手段主要用于胃溃疡或癌症等具有形态学病变的疾病诊断，随着传感器技术、微电子技术和计算机技术的发展，消化道功能性疾病的诊断技术不断提高。目前开发的消化系统功能动态监测技术使消化道功能性疾病的早期诊断和准确诊断成为可能。

（7）实验动物行为活动监测装置：可对实验动物的生理行为进行连续观察，为时辰药理学、行为生理学、心理药理学等研究领域提供实验数据。

（8）编程灌注泵和心脏起搏器：①胰岛素灌注泵和人工胰，即能按需释放胰岛素的注射装置，包括“开环人工胰（open-loop artificial pancreas）”和“闭环人工胰（closed-loop artificial pancreas）”。开环人工胰即开环式胰岛素泵（open-loop insulin pump），预先设定胰岛素注射时间、剂量和速度，实现按程序供给胰岛素。闭环人工胰即闭环式胰岛素泵（closed-loop insulin pump）具有血糖检测、胰岛素和葡萄糖注射泵及由计算机模拟控制构成的监测治疗装置。②程序化输液泵可精确控制输液速度和输液量，并具有液流线性度好、不产生脉动、能对气泡、空液、漏液和输液管阻塞等异常情况进行报警、并自动切断输液的智能控制输液系统。③心脏起搏器可发放电脉冲刺激心脏收缩，用以治疗某些心律失常所致的心脏功能障碍。

随着时辰生物医学技术和时辰生物工程学的研究和发展，将会开发出检测更准确、更方便且能够达到更接近生理状态治疗效果的人工脏器用于临床。