生物节律与新型药物开发

时辰药理学的研究结果提示，人体功能存在生物节律性，疾病和症状的发生在昼夜24h内也非均匀分布，机体对药物的处置和反应也呈现一定的时间依赖性。因此，疾病的昼夜节律引起了治疗药物体内药动学和药效学的节律性变化。所以，临床用药应根据机体对药物反应的节律性等因素来决策最佳的给药时间和剂量，以提高疗效，减少毒性和药物用量。因此，稳定的血药浓度并非理想的释药，也不能满足临床合理治疗的需求，应当按照时辰药理学原理和方法，选择最佳时间释放药物，达到最佳疗效和最小不良反应的目的。开发根据疾病的昼夜节律特点释放需要量的新剂型药物，具有良好的临床应用价值和广阔的发展前景。

1．脉冲给药方法　在正常生理状态下，下丘脑分泌的黄体生成素释放激素（gonadotropin-releasinghormone）和促性腺激素释放激素呈脉冲释放，通过刺激垂体黄体生成素、卵泡刺激素合成并与之同步释放，达到刺激卵泡发育及排卵的目的。在下丘脑功能失调，黄体生成激素释放激素、促性腺激素释放激素缺乏时，可能导致下丘脑性闭经、多囊卵巢综合征、低性腺激素型性功能减退等疾病。目前可采用根据时辰药理学和时辰治疗学的原理设计的自动微量脉冲输液泵的形式进行定时定量给药，将黄体生成素释放激素和促性腺激素释放激素制成能够模拟生理频率和幅度以生理脉冲形式间隙注射，代替内源性黄体生成激素释放激素和促性腺激素释放激素的脉冲性分泌。

2．脉冲控释制剂　依据时辰药理学和时辰药动学原理设计的新型定时定量脉冲释药方式，符合人体昼夜节律的变化，是一种较为理想的药物剂型设计。目前研究较多的主要是胰岛素、平喘药、心血管药、H2受体阻滞药、免疫调节药、激素替代药、癌症化疗药及计划生育药等。

3．脉冲控释片　德国拜耳公司开发了硝苯地平双室型渗透泵片及美国Alza公司在此渗透泵系统基础上设计开发的盐酸维拉帕米择时释放渗透泵片。渗透泵在体内释药的速率通过半透膜上的释药孔径控制，故不受胃肠道可变因素（如蠕动、pH、胃排空时间等）的影响。在这种渗透泵上包一层肠溶衣，并置入脉冲系统，待肠衣溶解后，随着这个由时间控制的推动部分的膨胀，在预定的延迟时间后，药物开始自动、定时地脉冲释放。

人体血压变化具有明显的昼夜节律性，高血压患者也同样具有这种节律性，导致心脑血管事件多出现于早晨。因此，最佳给药时间为03:00左右。采用渗透泵激光孔栓塞技术，在晚间临睡前服药，次日凌晨栓塞完全溶解，释放出脉冲量药物，从而有效地控制高血压患者在清晨体内儿茶酚胺水平提高的问题，符合疾病节律变化的需要。

4．定时脉冲塞胶囊　定时脉冲塞胶囊由水不溶性囊身和水溶性的囊帽组成，药物及辅料由一水凝胶囊密封于囊身内，当服用胶囊后，囊帽在胃液中溶解，水凝胶塞开始膨胀，在预先设定的时间内这个膨胀的水凝胶塞便从囊身中脱出，胶囊中的药物则释放进入小肠或结肠。水凝胶塞与胃肠液接触的表面积可以通过其自身的面积及在胶囊中的位置进行调节，可以设计成1～12h不等的滞留时间。

5．血糖敏感给药系统　糖尿病患者在使用胰岛素控制血糖水平时，会引起低血糖。根据伴刀豆球蛋白A（concanavalin A，CoA）与具糖基结构的物质可逆结合的性质，将具有生理活性的糖基化胰岛素（glycosylated insulin，G-胰岛素）与CoA结合，并包封于2-聚甲基丙烯酸羟乙酯（2-poly-hydroxyethyl-methacrylate，2-P-HEMA）半透膜内，制成血管内给药制剂。当血糖高出正常值时，血中葡萄糖进入半透膜内，将与CoA结合的G-胰岛素置换出来，游离的G-胰岛素通过半透膜进入血液，发挥降低血糖水平的作用；当血糖水平降低时，这一取代反应又被抑制，G-胰岛素即停止释放。

6．智能给药系统　智能给药系统（intelligent drug delivery system，IDDS）是在控释给药系统中加入智能高分子材料，可以感知疾病或外部条件变化产生的脉冲信号，并判断信号的强弱、脉冲式释放相应量的药物。目前，智能给药系统主要用于抗癌药物的靶位给药，使用抗体、糖作为靶向基团与抗癌药物化学连接并运送至靶部位，根据癌症患者的时辰节律特征，通过外部施加物理刺激，使热敏聚合物胶囊中的抗癌药物脉冲式释放，从而提高抗癌作用。脉冲式给药能够与体内激素、肽类的释放相平衡，减少了机体产生的耐药性。