血浆药物浓度随时间变化的过程是

药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄，这些过程受人体生理功能昼夜节律变化的影响，进而体现出不同时间给药导致药物体内过程的差异。

1．药物吸收的时间差异　药物的吸收机制包括被动扩散、主动转运和胞饮等。口服药物的吸收受药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、pH及胃肠血流量的影响。胃酸分泌、胃液pH、胃肠蠕动强度、胃排空时间及胃肠血流量等均存在昼夜节律性，从而导致药物吸收的时间差异。研究表明，人体对多数脂溶性药物，如吲哚美辛（Indomethacin）、保泰松（Phenylbutazone）、呋塞米（Furosemide）等，在清晨吸收较快，傍晚吸收较慢。健康人07:00时口服吲哚美辛的血浓度值比19:00服药要高得多，且机体在晚间对吲哚美辛的感受性低，因此，晚间酌情增加吲哚美辛的用量，既可使患者易于耐受，又可保证药物在晚间有足够的血药浓度。

某些心血管药物如普萘洛尔（Propranolol）、速释型单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate）和速释型硝苯地平（Nifedipine），其浓度峰值和对血压、心率的峰效应不相吻合，表明这些药物的时辰药动学变化不是药物效应昼夜节律变化的主要原因。09:00口服纳多洛尔（Nadolol）的达峰浓度是20:00口服该药物的2倍（分别为188 ng/ml和93 ng/ml）。傍晚服用舒巴坦（Sulbactam）时，药物的生物利用度比清晨服用约低30%。

除口服外，肌内注射、透皮给药、眼部外用药的吸收也受昼夜节律的影响。如哌替啶（Pethidine）在06:00—10:00肌内注射较18:30—23:00的吸收速率高3.5倍。

2．药物分布的时间差异　药物分布受多种因素影响，主要由血浆及组织蛋白结合率及药物穿过细胞膜的分配系数决定。药物进入血液循环后，部分与血浆蛋白质结合形成复合物而暂时失去活性，只有当药物与血浆蛋白质解离成为游离型才能发挥药理作用。影响药物与血浆蛋白质结合的因素有温度、血液pH、药物的理化性质及血浆蛋白质的浓度等。

健康成人血浆蛋白质水平有较大幅度的昼夜节律性改变，其峰值在16:00，谷值在04:00；老年人稍有不同，峰值大约在08:00，谷值仍在04:00。对于那些具较高结合率（＞85%）且表观分布容积较小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果，具有显著的临床意义。

一些弱酸性药物如磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine）、环己巴比妥（Cyclobarbital）等，在夜间与血浆蛋白质的结合率低，分布容积则明显提高；弱碱性药物如苯妥英钠（Phenytoinum Natricum）及丙戊酸（Valproic Acid）在02:00—06:00的血浆游离含量最高；地西泮（Diazepam）在早晨的游离型最低。顺铂（Cisplatin）与血浆蛋白质的结合率的最高值在下午，最低值在早晨。上述差异的主要原因是血浆蛋白质含量在不同时间段存在差异。

3．药物代谢的时间差异　药物在肝中的代谢取决于肝药酶的活性和肝脏的血流量。一些消除速率高的药物，如利多卡因（Lidocaine）和普萘洛尔的代谢主要与肝血流量有关，肝血流量的昼夜变化引起肝灌注的改变，从而使药物清除存在时间差异。人体肝血流量表现出昼夜节律性，08:00肝血流量为最高。早晨胃肠道血流量高于傍晚，导致亲脂性药物早晨给药与傍晚给药相比，Cmax较高和（或）Tmax较短。硝苯地平18:00给药后，血中AUC值最小，因此时肝血流量最大，硝苯地平口服后代谢快。另一些消除速率较低的药物其生物转化则主要依赖于肝药酶活性。

动物研究证实，肝、肾、脑中的许多代谢酶活性存在昼夜节律变化。李德淳等测定鼠肝药酶——细胞色素P450总量、NADPH-细胞色素C还原酶和二甲基亚硝胺脱甲基酶三项指标在24h中8个不同时间点的变化情况，发现其峰值在21:00—00:00，06:00最低，此后呈缓慢上升。有学者发现大鼠肝中环己巴比妥氧化酶活性在22:00最强，该酶是环己巴比妥的主要代谢酶，此时给予环己巴比妥诱导大鼠睡眠的时间最短。研究发现与氨基比林（Aminopyrine）、对硝基苯甲醚（Paranitroanisole）等化合物失活有关的酶活性在02:00最高，14:00降到最低。这种酶活性的节律变化多数从属于肾上腺皮质激素的昼夜节律变化。在切除肾上腺或给予外源性皮质激素使体内皮质激素水平维持恒定的动物，上述节律消失。

药物在肝脏的羟化反应也存在昼夜变化。例如，早晨服用去甲替林（Nortrllen）时，血药浓度较高，傍晚服用时，血药浓度较低。

4．药物排泄的时间差异　许多药物及其代谢物都由肾脏排泄，肾排泄率因肾血流量、肾小球滤过率和尿液pH的节律变化而呈明显昼夜节律性。在机体活动期，肾脏的排泄功能较高，因此人在白昼肾排泄率较高，而啮齿动物在晚间（活动期）肾排泄率较高。

药物的理化性质也是影响肾排泄的重要因素。如亲水性药物主要以原型经肾脏排泄，这些药物肾排泄的变化由肾功能的昼夜变化而引起，所以亲水性药物，如阿替洛尔（Atenolol）的肾排泄率在动物活动期较高。肾排泄在一定程度上也依赖于药物的离子化程度，受尿液pH时间节律变化的影响。如苯丙胺（Amphetamine）为碱性药物，在夜间或早晨尿液pH低时（即偏酸性），药物的尿中含量高；白天因尿pH高，其排泄率较低。酸性化合物则相反，如二甲替嗪（Dimethothiazine，pKa=5.5）的t1/2β在白天为13.5h，夜间为35.0h。