时辰药动学研究的模型和方法学问题

1．时辰药动学研究的模型　通过含余弦时间变量参数的药动学模型来评价非甾体抗炎药的时辰药动学时发现，药物代谢的节律差异主要由吸收的时辰差异引起。最近Gries等提出了一种新的分析方法，即将离散事件（食物）同非参数函数（spline函数）结合来定量研究昼夜节律和食物对尼古丁清除率的影响，将清除率（CL）作为时间的函数[CL(t)]，划分为3部分：基线值(θ1)、昼夜变异和食物影响。计算公式如下

CL(t)＝[θ1＋circadian(t)][1＋meal(t)]

Circadian(t)和meal(t)采用参数、半参数模型进行拟合。

参数模型：circadian(t)＝θ2Sin[2π(t＋θ3)/ω]。其中ω是24h内消除率节律因素的周期，θ2指振幅、θ3指相位。

当t＞tk，；当t≤tk，meal(t)＝0。其中tk指第k次进餐时间，θ4、θ5和θ6指模型特征参数。

半参数模型：circadian（t）采用一个周期性的3次spline函数表示。当t＞tk，meal（t）＝)(∑−kttS；当t≤tk，meal(t)＝0。

计算结果显示，参数和半参数模型对资料的拟合较假设药物清除率恒定的两室模型为优，而使用spline函数比参数模型更合理，它能估计食物影响何时结束而参数模型只能显示一个渐近衰减。采用spline函数拟合显示尼古丁清除率的节律变化并非呈一个简单的余弦曲线，而是在18:00—03:00出现一个平台。这个研究较好地解释了食物同药物药动学节律变化之间的复杂关系。

Shappell等采用药动学-药效学链式模型（PK-PD model）对右旋甲基苯异丙胺（d-Methamphetamine）时辰药动学和药效学进行研究，结果表明，服药后受试者的识别追踪能力、抗疲劳程度较服药前明显提高，并且白天改善效果更显著。但是在采用药动学-药效学链式模型对识别追踪能力这个指标进行拟合并计算药效学参数时，并未显示显著时辰差异，说明该模型不能准确预测右旋甲基苯异丙胺浓度-效应之间的相关关系。

2．时辰药动学研究的方法学问题　开展时辰药动学研究必须对很多变异因素加以控制，包括药物本身、研究对象及给药条件。

（1）药物相关性因素：①食物对时辰药动学研究的影响。食物组成及数量影响药物吸收，故研究中宜严格控制膳食。可通过分析空腹受试者（空腹时间间隔保持恒定）的药动学指标来减少食物因素对药物吸收和代谢的影响。②药物剂型的影响。健康志愿者早晨服用速释型单硝酸异山梨酯的Tmax比傍晚服用的短，而该药的缓释制剂则无这种差异。故在时辰药动学研究中，必须考虑不同药物剂型之间的差异。

（2）研究对象相关因素：①性别。月经周期可影响时辰药动学过程。乙醇（Alcohol）和水杨酸类（salicylates）药物在月经周期中间阶段吸收较慢；甲喹酮（Methaqualone）代谢速度在排卵期较其他时间高2倍；苯妥英（Phenytoin）在月经周期末阶段消除较快；茶碱在月经周期中间阶段Cmax最高，MRT最小、t1/2β最短。②姿势和运动。人体站立45min后，苯妥英钠血浆浓度即增加。运动使普萘洛尔清除率增加；中度运动即可使阿托品（Atropine）t1/2β和Vd减小。因此，在时间药动学研究中，控制姿势、运动至关重要。③同步化。临床研究中，觉醒、睡眠及膳食时间也必须标准化。为研究昼夜时间对药动学的影响，膳食时间及空腹时间等同步化因素可不同于“正常生活”。

（3）确定给药时间点：给药时间点的确定对检测结果有影响。①研究中的时间点。最好选择一日内的数个时间点，仅限于两个时间点可能漏检时间差异。如果只能选择两个时间点，宜根据预实验或选择生物标志物节律峰时或谷时相关的某个时相。如检测夜间性哮喘或原发性高血压（血压峰值在白天）和继发性高血压（血压峰值在夜间）时，也治疗的实际问题选择采样时间点。②药动学时间性差异的预测性。对大鼠的时辰药动学研究结果表明，药物理化性质（如脂溶性或亲水性）可影响药物的时辰药动学形式，如低水溶性药物吲哚美辛、呋塞米（Frusemide）等存在吸收的昼夜差异，而水溶性药物安替比林（Antipyrine）、氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）等则无吸收的昼夜差异，但清除率有时间依赖性。