药物毒性的时间节律

药物和其他毒性物质对机体的毒性作用也存在时间节律性。将药物毒性随时间改变的现象称为时辰毒性。

在时辰毒理学研究中，常用动物死亡率作为药物毒性昼夜节律的指标。选择死亡率作为毒性指标的优点在于便于观察，而且死亡率能综合反映药物对生物体的毒性。大量研究表明，同样剂量下，在不同时间用药对动物致死率有极大差异。

例如，以氨茶碱的LD50剂量（按体重125mg/kg）给小鼠腹腔注射，在12:00用药死亡率为63%，16:00用药死亡率为75%；24:00及04:00用药组死亡率仅10%。比如普萘洛尔在11:00左右测得的其对小鼠腹腔注射的LD50为按体重129.4mg/kg；而19:00的LD50为按体重98.5mg/kg。又如05:00给小鼠腹腔注射异环磷酰胺，其LD50为按体重792mg/kg；17:00给药的为LD50为按体重596mg/kg。因此，经典的LD50并非一成不变的，一天中测定的时间不同，测得的LD50可能截然不同。有人提出，在报道一个药物的LD50值时，应注明测定的日期和时间。

药物的毒性作用与动物的生物节律有关。例如，每间隔2h给小鼠注射同一剂量苯丙胺，经24h连续观察，显示03:00（活动期）大剂量苯丙胺的死亡率为78%，相同剂量下，在06:00给药的死亡率仅6%。将大鼠置于恒定的明-暗交替的周期下饲养（明期06:00—18:00），按每间隔4h腹腔注射相同剂量的苯丙胺，03:00给药组动物死亡率最高，为78%；而08:00用药组死亡率仅7%，两者相差11倍之多。将小鼠置于恒定光照周期下生活（明期06:00—18:00），每4h腹腔注射相同剂量乙醇，结果发现16:00和20:00给药动物死亡率最高。对小鼠注射相同剂量的大肠埃希菌毒素（Escherichia coli endotoxin），18:00时注射组死亡率为80%，00:00时注射组死亡率不到20%。巴比妥类药物对小鼠的毒性作用最强的时间出现在暗期（活动期），而在明期（睡眠期）毒性最低。在05:00给小鼠间腹腔注射异环磷酰胺后，其LD50为按体重792mg/kg；在17:00给药的LD50为按体重596mg/kg。提示小鼠对异环磷酰胺的毒性最敏感期在明期的中后期，而在暗期的后期耐受力最大。这种差异的产生主要与动物生活的光暗条件有关。上述研究结果提示药物的毒性作用与生物体的日节律有关。

研究表明，麻醉药、中枢兴奋药和有机磷农药的作用和毒性均具有昼夜节律性。氟烷维持大鼠麻醉所需的最低肺泡浓度在中午最低，20:00最高，但是其LD50在08:00最大，20:00最小；因而24h内氟烷的LD50与ED50比值的变动范围很大。胰岛素可引起小鼠惊厥的剂量随给药时间不同而变化，夜间所需剂量要比中午的大1倍。然而，β受体拮抗药吲哚洛尔（Pindolol）对大鼠的毒性在午夜比中午高1倍左右。

庆大霉素（Gentamycin）的耳毒性与体温节律有关。实验表明，给大鼠100mg/（kg·d）庆大霉素，共28d。于体温高峰期给药组的听阈在第14天和第28天都无明显改变；而在体温低谷期给药组，于第14天测定听阈提高5～25dB，第28天测定时听力几乎丧失（听阈升高80～90dB）。提示体温的昼夜性波动对庆大霉素的耳毒性大小影响很大。

机体对药物所产生的变态反应及抗过敏药物的作用具有昼时间节律性。粉尘所引起的变态反应在午夜（23:00）反应最强，中午（11:00）最弱。赛庚啶对健康志愿者皮内注射粉尘提取物所产生的红斑、肿痕的治疗作用在07:00给药的疗效维持时间可长达15h以上，而19:00给药仅维持6～8h。

不同药物对机体节律影响的方式不同，产生的结果也不同。比如，同为中枢神经系统抑制药物，巴比妥类小鼠腹腔注射的最小LD50在暗期，而水合氯醛、地西泮等对小鼠的最小LD50在明期。再如环磷酰胺07:00给药致畸最强，01:00给药最弱；而氮芥则以19:00最强，07:00最弱。

药物的毒性作用还存在近月节律和近年节律。例如将温度、光照控制在恒定的条件下，小鼠腹腔注射dl-苯丙胺（dl-Amphetamine）后测定LD50。发现1月份03:00给药毒性最大，12:00给药毒性最小；7月份00:00给药毒性最高，09:00和18:00给药毒性最低。在长期腹腔注射苯巴比妥后，发现1月份和10月份毒性较大，而7月份毒性较低。在恒温、恒定光照条件下给小鼠腹腔注射dl-苯丙氨酸（dl-Phenylalanine）。结果显示，1月份03:00毒性最强，12:00毒性最小；在7月份，则是00:00毒性最强，09:00和15:00毒性最低。1月份与7月份相比，一日的毒性峰值与谷值出现的时刻均不相同。

不仅药物的急性毒性有昼夜节律性，药物的亚急性毒性及慢性毒性也有昼夜节律性。庆大霉素大剂量给药（按体重200mg/kg）时，30d内白昼给药组动物体重下降率明显快于夜间给药者。

机体对某些药物的成瘾性也存在着时间节律性。正常动物体温具昼夜节律性，峰值时在03:00，谷值时在15:00。但吗啡皮下注射10d后造成吗啡成瘾的大鼠这一节律消失。吗啡成瘾大鼠在给予甲醛后导致血浆皮质酮水平明显高于正常鼠且不会被地塞米松对抗，正常大鼠并无此现象。推测在吗啡成瘾过程中有下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统参与。

药物的毒性反应和某些药物的解毒作用均有昼夜节律性变化。比如胸腺素对病毒感染小鼠的解救作用，在22:00给药，动物存活率最高，而在12:00给药疗效极差。