哮喘的药物治疗

哮喘患者治疗的总目标是使用最少的药物达到最佳的哮喘控制，使药物不良反应最小，哮喘患者可以享有正常的生活、工作与学习。具体目标：①有效控制急性发作症状；②防止哮喘加重；③尽可能使肺功能维持在接近正常的水平；④保持正常活动（包括运动）的能力；⑤避免哮喘药物的不良反应；⑥防止发生不可逆的气流受限；⑦防止哮喘死亡，降低哮喘病死率。

近年对各类平喘药的时间药理学研究证明，许多平喘药都具有疗效的时间依赖性，如肾上腺素（Epinephrine）、异丙肾上腺素（Isoproterenol）、沙丁胺醇（Salbutamol）、异丙托溴铵（Ipratropium Bromide）等。其中研究较多的首推氨茶碱（Aminophylline）。

根据哮喘患者的气道阻力在凌晨04:00相对升高、气道内径缩小的节律特征，在06:00给予人体需要量1/4～1/2的糖皮质激素1次服用，达到与自身糖皮质激素分泌的同步并加强其抗炎作用；夜间服用平喘药物，将支气管平滑肌的舒张作用维持并跨过04:00气流量最低时间；同时加服抗组胺药以帮助患者度过组胺释放的最高值时间，并可对抗夜间迷走神经张力亢进和舒张大气道平滑肌，从多个环节改善04:00气道状况，使气流通畅和咳嗽缓解，支气管哮喘得到临床控制。

（一）β受体激动药

1．选择性β受体激动药　β2受体激动药是目前最为常用的支气管解痉药，主要通过作用于呼吸道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的cAMP含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，是控制哮喘急性发作的首选药物。用药方法可采用吸入，包括定量气雾剂吸入（metered dose inhaler，MDI）、干粉吸入、持续雾化吸入等，也可采用口服或静脉注射。首选吸入法，因药物吸入气道直接作用于呼吸道，局部浓度高且作用迅速，所用剂量较小，全身不良反应少。

（1）吸入：短效β2激动药，如沙丁胺醇通过MDI每次200μg吸入，每日3或4次，气雾吸入后生物利用度为10%，吸入后1～5min生效，1h作用达高峰，可持续4～6h，t1/2为2.7～5h。通常应按需间歇吸入，用以治疗轻度哮喘急性发作或预防运动性哮喘。中、重度哮喘发作者，每天使用短效β2激动药的剂量及次数适当增加，并联合使用皮质激素。根据支气管哮喘的生物节律特点，可于22:00之后吸入沙丁胺醇气雾剂，将支气管平滑肌的舒张作用维持并跨过凌晨04:00气流量最低时间，使气流通畅和咳嗽缓解，支气管哮喘得到临床控制。长效β2激动药如沙美特罗（Salmeterol）一次给药其支气管扩张作用可维持12h。除了扩张气道作用外，还能抑制组胺诱导的血浆外渗、炎症细胞浸润及抗原引起的组胺和白三烯的释放。药物作用的长效机制可能是其较长侧链能与β2受体活性外部位结合，使之不易解离、血浆蛋白结合率高（94%～98%）等因素有关。用于伴有支气管痉挛肺部疾病的长期用药患者，对夜间哮喘的疗效好。轻中度哮喘患者，吸入量为每次50μg，每日2次；重症患者可吸入每次100μg，每日2次。福莫特罗（Formoterol），每次4.5～9μg，每日2次，2～5min起效，2h内达到支气管扩张作用高峰，维持12h。根据哮喘发作的生物节律性，哮喘患者可予睡前吸入1次。

（2）口服：可供口服的短效β2激动药的制剂较多，如沙丁胺醇或特布他林（Terbutaline），每次2.5～5mg，每日3次，服药后15～30min起效，维持4～6h，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应较多。中效制剂丙卡特罗（Procaterol），25μg/d，每日2次，一次用药作用可维持8h；福莫特罗，每次40～80μg，每日2次，口服比吸入起效慢、但作用时间长，疗效可维持20h。由于本品侧链结构较长和亲脂性强，因而与β2受体牢固结合，增加药物的作用时间。福莫特罗能抑制肥大细胞释放组胺和白三烯，具有抗炎作用。由于口服作用维持时间长，哮喘患者可每日1次，适用于夜间哮喘和运动诱发哮喘。长效制剂班布特罗（Bambuterol）可维持24h，尤其适用于需延长作用时间的患者，如夜间哮喘发作。长期应用β2激动药可造成β2受体功能下调现象，使疗效降低，联合应用皮质激素可使β2受体功能获得恢复。

（3）注射：重症哮喘患者由于气道阻塞，吸入用药效果较差，可通过肌内或静脉注射途径紧急给药，如沙丁胺醇0.5mg稀释后以2～8μg/min的速度静脉滴注。因全身不良反应发生率较高，应尽量少用。

2．非选择性β受体激动药

（1）肾上腺素：1980年首次确认了哮喘患者对肾上腺素反应性有昼夜差异。在1d的不同时间皮下注射给予肾上腺素10μg/（kg·min），用药15min后测最大呼气量，作用最强的时间是04:00及09:00，最弱时间为16:00及20:00，两者相差近3倍之多。相反，吸入用药的效果昼夜差异并不大。肾上腺素治疗支气管哮喘的效果迅速但不持久。皮下注射0.25～0.5mg，3～5min即见效，但仅能维持1h。由于该类药物在作用于β2受体的同时，也作用于心脏的β1受体，在舒张支气管平滑肌的同时，也使得心跳加速，出现心悸、心律失常等临床不良反应，限制了此类药物在支气管哮喘中的广泛应用。

（2）异丙肾上腺素：对健康儿童以异丙肾上腺素2mg吸入，用药前后10min测定肺阻力（pulmonary resistance）及肺顺应性（lung compliance，CL）。结果发现，用药后肺阻力下降、肺顺应性增加，但是药物作用大小仍有用药时间依赖性。16:30给药，对肺阻力的降低作用极差，而07:30给药，疗效最好。相反，药物对肺顺应性增加作用在22:30较显著，其他时间用药疗效均不显著。雾化吸入2～5min即起效，作用可维持0.5～2h；静脉注射作用维持不到1h；舌下给药15～30min起效，作用维持1～2h。

（二）磷酸二酯酶抑制药

磷酸二酯酶抑制药（phosphodiesterase inhibitor，PDE inhibitor）是一类有效的支气管扩张药，通过抑制PDE提高细胞内cAMP/cGMP的比值，从而促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋白偶联，产生舒张支气管平滑肌的作用。目前临床上常用的药物有茶碱、氨茶碱、多索茶碱（Doxofylline）等。茶碱用于治疗哮喘已有60多年的历史，动物实验和人体研究表明，茶碱具有一定的抗炎和免疫调节作用，可减少嗜酸性粒细胞在气道的浸润，降低T细胞的增生和聚积，能降低哮喘的发作频率，缓解其严重程度，尤其适用于夜间发作的哮喘，长期应用可有效控制哮喘症状，改善患者生活质量。

口服常用的药物有氨茶碱和控释型茶碱，用于轻至中度哮喘发作的治疗。一般氨茶碱剂量为0.1～0.2g，每日3次。轻症患者亦可用二羟丙茶碱（Diprophylline），0.1～0.2g，每日3次。无水茶碱300mg，每12小时1次，或茶碱缓释片400mg，每日1次，能持续释放并均匀吸收，可维持稳定的血药浓度，减少用药次数，用于控制夜间哮喘发作和维持治疗。茶碱与皮质激素、抗胆碱药物合用具有协同作用，与β2激动药联合应用宜慎重，易诱发心律失常。一般不主张静脉注射氨茶碱，氨茶碱静脉滴注多用于重症哮喘的治疗。对近期未曾应用茶碱类药物的患者，可给予氨茶碱5.6mg/kg加入5%葡萄糖液250ml中缓慢静脉滴注，每12小时1次。至于已经使用茶碱，老年或有心、肝、肾疾病的患者其剂量应予减半。注意药物浓度不宜过高，滴注速度不能过快，以免引起心律失常，血压下降，甚至突然死亡。

氨茶碱时辰特征：①氨茶碱片剂（普通片或控释片）、溶液剂、胶囊剂等均以早晨服药的平均血药浓度（包括稳态时血药浓度）为最高，与中午或晚上服药者相比，有显著性差异；②晚上服药消除较慢，t1/2较长，白天服药则与之相反，两者差异显著。哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜性节律，白天气道阻力最小，深夜至凌晨最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。因此，氨茶碱在晚上的剂量应增加（尤其是控释制剂），最好睡前加服1次。

茶碱缓释制剂在20:00给药时，对后半夜及清晨的发作不能有效地控制，可能是晚间服药血药浓度偏低（5～10µg/ml）。茶碱类药物白天吸收较快，晚间吸收较慢。根据这一特点，给药剂量可采取日低夜高的方法。

例如慢性阻塞性肺病患者，可于08:00服茶碱缓释片250mg，20:00服500mg，可使茶碱的白天、夜间血药浓度分别为10.4µg/ml和12.7µg/ml，有效血药浓度维持时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻。

此外，茶碱的利尿作用具有一定时辰特征，在14:00—02:00服药尿量可增加123%，而08:00—14:00时服药仅增加66.2%，其他时间服药仅增加7.8%～14.2%。

氨茶碱在空腹时（餐前0.5～1h，或餐后2h）服用，吸收较快，如在用餐时或餐后服用，可减少对胃肠道的刺激，但吸收较慢。

（三）过敏递质阻释药

富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate）为强效抗组胺和过敏递质阻释药，不仅能抑制抗原诱发的肺、支气管组织肥大细胞释放组胺和过敏性慢反应物质，还兼有强大的H受体拮抗作用。主要用于支气管哮喘或其他过敏性疾病的预防，可在抗原攻击前给药，对季节性哮喘有一定效果。预防哮喘发作或与其他药物合用治疗哮喘，每次1mg，每日2次，口服，一般用药后6～12周可获得最大疗效。但由于其有明显嗜睡、倦怠等不良反应，目前多用于合并过敏性鼻炎的哮喘患者。

（四）白三烯受体拮抗药

白三烯是由花生四烯酸经5-脂氧酶（5-LOX）途径代谢形成，由哮喘炎症细胞（嗜酸性粒细胞，肥大细胞，巨噬细胞，淋巴细胞等）产生，它们可在多个途径加重哮喘发作：如使支气管平滑肌收缩（较组胺强1 000倍）、增加血管通透性、增加炎症细胞聚集，浸润及活化、增加气道黏液生成、降低纤毛运动能力等。

白三烯受体拮抗药能竞争性地与白三烯受体结合，从而抑制白三烯的活性，特别是LTD4的致炎作用，有效地防止因抗原、冷空气吸入及运动等诱发的气道痉挛，可使哮喘患者接受抗原刺激后支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞减少，同时可减轻气道平滑肌收缩，降低气道高反应性。因此具有抗炎及平喘的双重作用。尽管抗炎作用较糖皮质激素弱，但在以下三种情况使用有优越性：①阿司匹林引起的哮喘或伴有过敏性鼻炎的哮喘患者；②激素抵抗型哮喘或拒绝使用激素的哮喘患者；③严重哮喘时加用抗白三烯药物以控制症状或减少激素的需要量。

目前常用的白三烯受体拮抗药有扎鲁司特（Zafirlukast）和孟鲁司特（Montelukast）。扎鲁司特口服吸收良好，约3h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率为99%。主要在肝代谢，t1/2约为10h。与食物同服时大部分患者的生物利用度降低，其降低幅度可达40%。能特异性拮抗白三烯受体，预防白三烯多肽所致的血管通透性增加、气道水肿和支气管平滑肌收缩、抑制嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的升高、减少因肺泡巨噬细胞刺激所产生的过氧化物，从而减轻气管收缩和炎症，减轻哮喘症状，减少哮喘发作及夜间憋醒次数，减少β受体激动药的使用，改善肺功能。空腹时服用，可避免食物对生物利用度的影响。每日2次给药，晚上睡前服用1次，可对抗夜间哮喘患者气道炎症的高反应性。

（五）肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素（adrenal cortical hormone）可分为盐皮质激素（mineralocorticoid）、糖皮质激素、氮皮质激素（nitrogen corticosteroid）三类，通常所说的肾上腺激素不包括氮皮质激素，而临床常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素，简称皮质激素。

肾上腺皮质激素可对抗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的炎症或过敏递质，通过对COPD患者的前炎症因子、炎症细胞、氧化应激的影响而发挥良好的疗效。哮喘的本质是一种慢性气道炎症性疾病，因此抗炎治疗非常重要。

COPD是一种具有气流受限特征的疾病，为各种有害因素（气体或颗粒）引起气道、肺和肺血管的慢性炎症。炎症细胞在肺的不同部位大量增殖和被激活，释放出多种炎症递质而引起肺组织损伤。因此，在慢性阻塞性肺病全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）和我国的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中均将肾上腺皮质激素作为抗炎药物用于COPD的治疗。

随着对哮喘本质及发病机制研究的日渐深入、吸入技术的不断改进，吸入激素治疗哮喘显示出许多的优点，诸如吸入药物剂量小、不良反应少，避免了长期大量口服激素引起的库欣综合征（Cushing syndrome）、高血压（hypertension）、糖尿病（diabetes mellitus）、骨质疏松（osteoporosis）、肾上腺皮质功能抑制等严重不良反应。吸入糖皮质激素起效缓慢，一般在连续用药10d后才表现出疗效。常见不良反应有诱发口咽部真菌生长和声嘶。每次吸药后漱口或加用延伸器可减少发生率。国外研究表明，大剂量糖皮质激素吸入可引起肾上腺皮质功能抑制，中等剂量的糖皮质激素吸入与肾上腺皮质功能关系的研究结果不尽一致，常用量对下丘脑-垂体-肾上腺轴无影响，提示在病情稳定一段时间后，应把糖皮质激素的用量降低，力求在控制好症状的同时，把不良反应降至最少。

1．肾上腺皮质激素分泌的生理节律　肾上腺皮质激素的分泌有明显的昼夜节律，峰值在07:00—08:00，谷值在00:00。生理条件下血中促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮质醇（cortisol）浓度高时垂体（hypophysis）和下丘脑（hypothalamus）对负反馈抑制的敏感性低；而生理条件下血浓度低时则敏感性高。因此，长期使用糖皮质激素类药物时，采用每日早晨一次给药或隔日早晨一次给药方法，可以减轻对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPA cortex system）的反馈抑制，从而减少肾上腺皮质功能下降甚至皮质萎缩的不良后果。皮质激素昼夜节律的紊乱，可导致其他功能昼夜节律的紊乱。此种紊乱主要是由于药物应用的方法违反了时间药理学的原理，扰乱或消除了体内皮质激素的生理性昼夜节律所致。因此在用皮质激素治疗疾病时，应该使血中外源性皮质激素浓度的增减与皮质激素正常的昼夜节律相符，就能最小限度干扰垂体-肾上腺皮质轴功能。

在呼吸系统疾病中，利用皮质激素能够治疗很多疾病，如肺部感染、支气管哮喘、COPD等。从治疗学观点来看，主要是利用皮质激素的抗炎作用。在使用皮质激素时，既要考虑达到满意的抗炎疗效，又要尽量减轻对垂体-肾上腺皮质轴负反馈影响。皮质激素昼夜节律的峰值覆盖了整个上午，谷值出现在午夜之后，因此在血浆皮质激素的自然峰值时（07:00—08:00）单次给药，对垂体促皮质激素释放的抑制程度要比通常的平均分3或4次的给药方法轻很多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，导致糖皮质激素在第2天仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第3个周期方能恢复正常节律。以上是单次给药的结果，如长期每日3或4次给予皮质激素，则垂体-肾上腺皮质轴始终处于持续抑制状态。

2．肾上腺皮质激素的时辰治疗学　哮喘患者和COPD患者均存在气道阻塞，肺功能是直接反映患者气道是否阻塞及阻塞程度的客观依据，而PEF可作为比较肺功能的气流指标。呼吸指标中采用PEF的昼夜性节律的研究报道最多。根据Cosigner分析的结果，PEF统计学上最大时间段无论是哮喘者或健康者均在16:00左右，统计学上最低的时间段为04:00左右，但振幅以哮喘患者为大，说明哮喘患者气道内径变化最大。因此，白天呼吸通畅，呼吸功能检查比较好的哮喘患者，在夜间和睡眠中均可因咳嗽、喘鸣及呼吸困难而导致无法入睡。COPD患者的PEF也存在波动的昼夜节律。Casale等报道COPD患者PEF波动昼夜节律在统计学上最大的时间段为14:00—16:00。

3．糖皮质激素的使用方法　糖皮质激素是最有效的抗炎药物，在治疗哮喘和COPD方面具有重要的价值，主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症递质的释放；增强平滑肌细胞β2受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。

（1）吸入：糖皮质激素在皮质醇的C16α、C17α部位引入亲脂性基团，增加了药物在气道局部的沉积与糖皮质激素受体的亲和力，同时减慢了药物从肺脂质间隙中释放，延长其局部抗炎作用的时间。目前常用于吸入治疗的皮质激素有二丙酸倍氯米松（Beclometasone Dipropionate，BDP），布地奈德（Budesonide，BUD）及丙酸氟替卡松（Fluticasone Propionate，FP）。FP由于其亲脂性强，与糖皮质激素受体亲和力强及生物利用度低，所以局部抗炎作用更强，其生物活性一般为BDP或BUD的1倍，因而常用剂量为BDP的一半。BDP吸入气道后可沉积在下呼吸道发挥局部抗炎作用，部分经肺吸收入血。吸入的糖皮质激素有80%～90%沉积在咽部和吞咽到胃肠道，其中40%～50%由消化道和肝首过灭活后进入血液。吸收的糖皮质激素与肝脏中微粒体P450药酶结合而代谢。由于其含有亲脂性基团有利于与P450结合，具有较高的清除率，比口服糖皮质激素高3～5倍，因而全身不良反应小。哮喘患者可于08:00给药1次，晚上睡前给药1次，可使哮喘患者在一天的时间内气道炎症获得较好的控制。

对于轻度哮喘，BDP用量一般为200～500μg/d，BUD为200～400μg/d，FP为100～250μg/d；中度哮喘，BDP用量一般为500～1 000μg/d，BUD为400～800μg/d，FP为250～500μg/d；重度哮喘，使用BDP＞1 000μg/d，BUD＞800μg/d，FP＞500μg/d。一般来说，当吸入皮质激素剂量≤800μg/d，长期应用较安全，当剂量≥1 000μg/d时，长期应用可能产生骨质疏松，并对下丘脑-垂体-肾上腺轴有一定抑制作用，在皮质激素自然分泌峰值给药可减轻抑制作用。

此外，吸入皮质激素亦可预防哮喘，对季节性哮喘发作患者，可于预计发作前2周开始应用。对于已产生皮质激素依赖需要长期口服的患者，吸入治疗可减少口服剂量，甚至代替口服治疗。吸入用药主要作用于呼吸道局部，剂量小，药物进入血液循环后在肝脏迅速灭活，故全身不良反应小。为避免吸入疗法所致的口咽部念珠菌感染和声嘶等不良反应，吸入皮质激素后即予漱口，以减少其发生率。念珠菌感染一旦发生，以制霉菌素（Nystatin）混悬液漱口可获控制。

（2）口服：当哮喘急性发作，病情较重或皮质激素吸入治疗无效的患者应尽早口服皮质激素，以防病情恶化。可使用泼尼松（Prednisone）或泼尼松龙（Prednisolone），初始剂量可较大，但疗程要短，病情控制后应及时减量至停用，以减少全身不良反应及对皮质激素发生依赖的机会。对于持续口服皮质激素治疗应持慎重态度，仅在其他方法治疗无效、且已证实口服皮质激素确能缓解病情或减少严重发作次数的情况下方可考虑。少数患者需要长期口服维持量皮质激素，可采用每日清晨一次服用或隔日清晨一次服用方式用药，以减少皮质激素对垂体-肾上腺轴的抑制作用。

（3）静脉滴注：哮喘发作严重时应尽早静脉滴注氢化可的松（Hydrocortisone）或甲泼尼龙（Methylprednisolone）。氢化可的松用药后4～6h起效，故应尽早给药，并同时给予其他支气管扩张药。极严重的病例可使用大剂量的皮质激素，如氢化可的松300～400mg/d或甲泼尼龙80～160mg/d，疗程3～5d，待病情控制后再逐渐减量并改为口服用药。临床症状完全控制后，需再用药1周为宜。