慢性充血性心力衰竭的药物治疗

1．利尿药　在休息、限制活动和限制水、钠摄入后仍有水肿者可应用利尿药。利尿不仅可消除水肿，且可减少血容量和改善血流动力学，降低肺循环阻力、降低肺毛细血管楔压、降低心脏前负荷；螺内酯（Spironolactone）等醛固酮（aldosterone，ALD）拮抗药通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可抑制心肌肥厚，改善心脏重塑作用。

利尿药适用于所有有症状的心力衰竭患者。无症状的心力衰竭患者不必应用，以免血容量降低致心排血量减少而导致神经内分泌紊乱。利尿药必须与ACE抑制药合用，因ACE抑制药可抑制利尿药引起的神经内分泌激活，而利尿药可加强ACE抑制药缓解心力衰竭症状的作用。利尿药可控制心力衰竭患者的液体潴留，一旦水肿消退、体重恒定（隐性水肿的检测指标），即可以最小有效量长期维持。

轻度心力衰竭可用噻嗪类；中度以上需应用髓襻利尿药，必要时可合用。难治性心力衰竭可用呋塞米（Furosemide）持续静脉滴注（1～5mg/h）。应用保钾利尿药纠正低钾血症优于补充钾盐。与ACE抑制药合用时需注意监测血肌酐与血钾，每周检测1次，直至稳定为止。心力衰竭时常有肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的过度激活，螺内酯是醛固酮受体拮抗药，小剂量螺旋内酯（＜50mg/d）与ACE抑制药及髓襻利尿药合用是安全的，不引起高钾血症。利尿药可迅速改善心力衰竭症状，使用时间宜短，一旦症状改善则需停药，否则可能使神经内分泌激活而产生有害影响。

长期应用ACE抑制药时，会出现“醛固酮逃脱（aldosterone escape）”现象，即血醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。血浆醛固酮激活心肌细胞上醛固酮受体，促进心肌内胶原组织沉积使心肌间质纤维化，心室壁变硬舒张功能降低，加剧衰竭心脏功能障碍。螺内酯通过抗ALD作用防止心肌间质纤维化，阻止心室壁变硬改善心功能。1999年公布的螺内酯随机评估研究（randomized Spironolactone evaluation study）实验提示，低剂量螺内酯可在三联疗法的基础上加用于NYHA Ⅳ级心功能的患者。因此，ACE抑制药与螺内酯合用是一个很好的选择。

研究证实，心力衰竭的严重程度与血浆ALD水平升高密切相关。螺内酯改善心力衰竭的主要机制：在受体水平拮抗过度激活的RAAS活性；保钾利尿减轻心脏负担；减少因低血钾、低血镁而导致的心律失常发生率和猝死率；阻止心室重构；改善血管内皮功能而增加内皮一氧化氮的合成；增加迷走神经活性及改善HRV昼夜节律（使HF、LF/HF明显升高）。

（1）噻嗪类：属中效利尿药，口服后吸收迅速，2h左右达血药浓度峰值，作用持续15h以上，多数以原型从尿中排出。常用制剂有氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）、苄氟噻嗪（Bendroflumethiazide）、环戊噻嗪（Cyclopenthiazide）等。噻嗪类适用于轻、中度心力衰竭治疗，对于重度或顽固性心力衰竭则需与其他利尿药合用或改用高效利尿药。服用期间要补充钾盐或与保钾利尿药合用。对于合并有糖尿病、痛风的心力衰竭患者应慎用。

（2）髓襻利尿药：属高效利尿药，作用于肾小管髓襻升支粗段的髓质部及皮质部，抑制钠、氯的再吸收，促进钠、氯、钾的排出。视病情可口服、肌内注射或静脉给药。主要用于急性左心衰和重度心力衰竭患者。

（3）保钾利尿药：属弱利尿药，主要作用于肾小管远端，有排钠、氯作用，减少对钾的排泄，常与排钾利尿药合用。

2．血管扩张药　通过扩张血管，降低外周阻力和心室排血阻力，减轻心脏后负荷；通过降低静脉张力，扩张容量血管使回心血量减少，从而降低心室舒张末压和容量，减轻心脏前负荷，减少心肌耗氧量，改善心室功能。

（1）扩张静脉为主的药物：代表药物为硝酸酯类。对于严重心力衰竭患者可选用静脉给药，一般病例可口服或舌下含服，最理想的使用对象是经强心苷、利尿药治疗后仍有呼吸困难、左室充盈压较高（＞20mmHg）和外周阻力较高的患者。

（2）扩张小动脉为主的药物：主要降低心脏后负荷，对外周血管阻力升高为主、心排血量降低的心力衰竭者最为理想。常用药物包括酚妥拉明（Phentolamine）、肼屈嗪（Hydralazine）、硝苯地平（Nifedipine）。

（3）动静脉扩张药：临床上最常用硝普钠（Sodium Nitroprusside），在急性心力衰竭时其突出作用是扩张静脉，适用于急性心肌梗死、高血压合并左侧心力衰竭的患者。因本类药物也能扩张动脉，在静脉滴注时应监测血压，并用黑纸或黑布包裹输液瓶避光使用。

3．增加心肌收缩力药物　增加心肌收缩力是治疗心力衰竭的最主要方法。正性肌力药物可增加心肌收缩力，提高心肌收缩速度，从而增加心排血量，降低心率，改善心肌功能和组织供血状况。临床常用的药物包括强心苷类和非强心苷类正性肌力药物。

（1）强心苷类：强心苷是传统的正性肌力药，可恢复心脏压力感受器对中枢交感冲动的抑制作用，从而降低交感神经系统的活性，增加迷走神经的张力。洋地黄（Digitalis）具有中等强度的正性肌力作用，可调节神经内分泌、恢复压力感受器对中枢交感神经的抑制作用，从而降低交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动。

在各种强心苷制剂中，地高辛（Digoxin）小剂量口服（0.125～0.5mg/d）效果最好。地高辛的作用是直接增加心肌收缩力，通过迷走神经张力升高和心功能改善而减慢心率；此外尚可减慢房室传导、缩短心肌细胞的复极过程、抑制肾小管对钠的重吸收而产生直接利尿作用等。主要适应证：①心功能Ⅲ、Ⅳ级的心力衰竭；②伴快速性心房颤动的心力衰竭；③窦性心律慢性的心力衰竭应先用利尿药和血管扩张药，只有上述药物治疗无效且无低钾血症情况下才给予强心苷；④非强心苷引起的心律失常，包括心房扑动、颤动及阵发性室上性心动过速（预激综合征所致者应慎用）；⑤曾有心力衰竭史患者或疑有潜在心功能低下者，在施行手术、分娩或并发其他严重疾病时，可预防性应用强心苷，以防心力衰竭发生。禁忌证：①预激综合征合并心房颤动；②二、三度房室传导阻滞；③病态窦房结综合征（无起搏器保护者）；④单纯舒张功能性心力衰竭，如肥厚型心肌病，尤其伴流出道梗阻者；⑤室性心动过速。对于急性心肌梗死早期（头24h）、心肌炎、肺源性心脏病、巨大心脏等合并心力衰竭时，应慎用或不用强心苷。即使应用小剂量，也需密切观察病情；强心苷对大量心包积液或缩窄性心包炎疗效欠佳。

强心苷治疗心力衰竭时，剂量与心肌收缩效应呈线性关系（即使小剂量也可使心肌收缩力增强，且随剂量增加收缩力也随之增强），但剂量超过一定限度后，收缩力不仅不再增加甚至下降，因此盲目增加强心苷剂量不仅易引起中毒反应，且可能加重心力衰竭。

强心苷安全范围小，一般治疗量已接近60%的中毒剂量，约有20%的用药者可发生不同程度的毒性反应，且强心苷的敏感性个体差异较大。

强心苷中毒的治疗：一旦发现强心苷中毒应立即停药。一般情况下，若属快速性心律失常（无论室上性或室性），即使血钾不低也需补钾并应用利多卡因和苯妥英钠治疗；对于心率缓慢者，可选择阿托品治疗。

给药时间不同，强心苷的药动学和药效学差异较大。00:00口服地高辛的血药浓度最高，临床症状及体征缓解程度明显。心力衰竭患者04:00应用强心苷类药物时敏感性最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。暴风雪气候和环境气压低时，机体对强心苷的敏感性显著增强。10:00口服地高辛，血浓度上升较慢，峰值较低，但生物利用度可达最大；15:00—16:00服药，其血药浓度的峰值最高，血药浓度维持时间较长，生物利用度增加。

不同时间给予相同剂量的强心苷类药物，达到血药浓度峰值所需时间及峰值的高度不同。心力衰竭患者22:30口服地高辛后，血药浓度达峰时间最慢，但维持时间最久。可能因为是不同时间给予地高辛后，其吸收与代谢的速度存在差异，或体内存在内源性洋地黄样因子（endogenous digitalis-like factor，EDF）有关。该物质的分泌呈现一定的昼夜节律性，在00:00—04:00及12:00—16:00有两个明显的分泌高峰，从而导致不同时间给予相同剂量的强心苷类药物最终达到的血药浓度不同。

（2）非强心苷类正性肌力药物：多数学者认为，除强心苷以外的所有其他正性肌力药（包括β受体激动药和磷酸二酯酶抑制药）仅应用于终末期心力衰竭，或准备做心脏移植的患者。

磷酸二酯酶抑制药（phosphodiesterase inhibitor，PDEI）是一类兼有正性肌力和血管扩张作用的新型抗心力衰竭药物。用于治疗心力衰竭的主要为磷酸二酯酶Ⅲ抑制药。按化学结构可分为咪唑啉酮类（imidazolines）、吡啶酮类（pyridinones）、哒嗪酮类（pyridazinones）、咪唑并吡啶类（imidazopyridines）、咪唑并喹啉类（imidazoquinolines）、吲哚类（indoles）等六大类型。

cAMP和cGMP的浓度由核苷酸环化酶（nucleotide cyclase）的合成和磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）水解作用之间的平衡决定的。PDE的作用是将cAMP水解为5’-AMP。选择性PDE Ⅲ抑制药通过抑制PDE Ⅲ活性，抑制细胞cAMP水解，从而使Ca2+大量释放入胞浆，强化心肌细胞兴奋-收缩偶联，引起心肌收缩。

选择性PDE Ⅲ抑制药如米力农、维司力农（Vesnarinone）、匹罗昔酮（Piroximone）、阿地本旦（Adibendan）、左西孟旦（Levosimendan）等具有较强的心脏兴奋作用；而非选择性PDE抑制药如氨茶碱（Aminopylline）只有微弱的正性肌力作用。

匹莫苯（Pimobendan）、硫马唑（Sulmazole）和哒嗪酮类药物在使心肌细胞内Ca2+不变的条件下，收缩系统对Ca2+利用能力增强而使心肌收缩力增强的药物，称“钙增敏剂（calcium sensitizer）”。钙增敏剂具有较强的正性肌力作用和扩血管效应，不显著增加心率，明显改善心肌缺血区供血，不增加心肌耗氧量等优点。因不增加心肌细胞内Ca2+量也避免了因Ca2+超负荷损伤心肌细胞导致的心律失常。研究表明，钙增敏剂能明显改善心功能、心室压最大上升速率和心排血量，动脉压和全身血管阻力显著下降。前瞻性研究表明，钙增敏剂能提高患者运动耐量、明显改善生活质量和症状，降低死亡率。

部分PDE Ⅲ抑制药还具有使β受体上调作用，如依诺昔酮（Enoximone），通过使β受体上调，恢复心肌正性肌力反应及对儿茶酚氨类的敏感性，改善心脏舒缩性，提高心脏功能。

PDE Ⅲ抑制药还具有阻滞腺苷酸与腺苷酸受体的结合或直接抑制腺苷酸环化酶的Gi蛋白而提高cAMP浓度的作用，如硫马唑。也影响交感神经递质及其信号转导，如洛土辛（Lotusine）。还可能抑制TNF-α等细胞因子的分泌而削弱其抑制心肌收缩力作用，如氨力农（Amrinone）。抑制一氧化氮合成酶（NOS）和一氧化氮过度产生而起收缩作用如氨力农、匹莫苯、维司力农等。

短期应用PDE Ⅲ抑制药，可明显改善症状，具有增加心排血量、降低左心室充盈压、改善心脏血流动力学、增加患者运动耐量、降低氧耗量，并通过扩血管减轻前、后负荷、改善心脏舒张功能等优点。但长期应用发现大部分本类药并不能降低患者死亡率，反而因Ca2+增多而出现严重心律失常等不良反应。有报道小剂量维司力农能显著延长患者寿命，最具开发潜力。故PDE Ⅲ抑制药主要用于急性心力衰竭的抢救和难治性心力衰竭的短期治疗而不主张长期应用。

4．β受体拮抗药　慢性心力衰竭时，交感神经系统持续激活，可促进心力衰竭恶化和猝死。β受体拮抗药可改善心力衰竭症状，提高LVEF，但在用药后2～3个月才出现效应。这种急性药理学效应与长期效应完全不同的现象，被认为是心肌本身的效应，是改善心室重塑的结果。但是β受体拮抗药不能用于“抢救”急性心力衰竭患者。

临床实践证明，β受体拮抗药对某些扩张型心肌病可改善症状、改善心功能和预后，尤其是心率较快、心功能Ⅱ～Ⅲ级的患者，可在地高辛基础上酌情选用β受体拮抗药。宜从小剂量开始，如美托洛尔（Metoprolol）每次6.25mg，若无不良反应，可给予6.25mg，每日2次；视病情增减剂量最大剂量可达100mg/d，若有效可长期服用。对心功能Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭患者，应用比索洛尔（Bisoprolol）1.25mg/d，若无不良反应48h后增至2.5mg/d，1个月后增至5mg/d，若能谨慎给药，逐渐加量，患者多能耐受并使心功能提高。对于血压较低、心率较慢或房室传导阻滞的心力衰竭患者不宜使用β受体拮抗药。对于缺血性心脏病、急性心肌梗死的心力衰竭患者，在严密监测下可按上述方法应用。二尖瓣狭窄和（或）二尖瓣关闭不全，应用强心苷后心率仍快者，可选用β受体拮抗药，如美托洛尔6.25～12.5mg，每日1次；如无不良反应可渐增加剂量，直至心率减慢，心功能改善。

应用β受体拮抗药必须掌握小量、缓慢增加剂量和长疗程的原则。β受体拮抗药改善心功能的可能机制：①抑制交感神经过度兴奋及由此引起的血管收缩作用，可降低心脏后负荷；②阻止过量儿茶酚胺引起的心脏损害和灶性坏死；③负性肌力作用可降低心肌耗氧量，改善心肌缺血和心活动的非均一性；④长期用β受体拮抗药可恢复β受体对激动药的敏感性，因而改善心室功能；⑤通过抑制RAAS，延缓心力衰竭进程。

5．血管紧张素转化酶抑制药　血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）是血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）产生的重要环节。血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin- converting enzyme inhibitor，ACEI）通过抑制肾素-血管紧张素系统以降低对心力衰竭患者迷走神经的损害，同时抑制中枢及外周交感神经张力，因此，ACEI改善HRV的可能机制为ACEI抑制AngⅡ及其介导的夜间交感兴奋性升高。而心功能改善、血管壁水肿减轻，从而使颈动脉窦或主动脉弓压力感受器敏感性提高，也可能为ACEI对心力衰竭患者自主神经活性改善及自主性平衡恢复的机制之一。HRV随心功能降低而降低，心功能得到改善后，HRV逐渐增加，因此临床可将HRV指标作为判断预后、确定心力衰竭严重程度、药物疗效评价的参考指标之一。HRV昼夜节律分析更能客观地反映自主神经活动的全貌，是短时分析及24h平均值所不能代替的。

ACEI对心肌的抗重塑（anti-remodeling）效应能延缓心室重塑（ventricular remodeling），阻止心室扩大的发展。更重要的是ACEI可降低死亡率。因此ACEI与强心苷、利尿药等并列为治疗心力衰竭的基本药物，但伴有严重肾功能障碍及低血压患者一般不用。

全部心力衰竭患者，包括无症状性心力衰竭（除伴有严重肾功能障碍及低血压患者外）均需应用ACEI，且需无限期终生应用，除非有禁忌证（如伴有严重肾功能障碍及低血压）或不能耐受。治疗宜从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）推荐的靶剂量为依那普利（Enalapril）5～10mg，每日2次，培哚普利（Perindopril）4mg，每日1次，卡托普利（Captopril）25～50mg、每日3次。ACEI在增量过程中如出现低血压或低灌注（如肾功能变化、脑缺血症状）时，应首先将利尿药减量；停用扩血管药（如α受体拮抗药、钙通道阻滞药、硝酸盐制剂等）。肾功能轻度异常（尿素氮≤12mmol/L，肌酐≤200μmol/L，血钾＜5.5mmol/L），仍可继续应用。

新型制剂如雷米普利（Ramipril），福辛普利（Fosinopril）及贝那普利（Benazepril）改善心功能疗效更为突出。剂量均宜从小剂量开始逐渐增加至合适剂量。

ACEI主要不良反应：呛咳可能与肺血管床内缓激肽及前列腺素（prostaglandin，PG）等物质聚积有关、血管性水肿（可与其抑制缓激肽降解等机制有关）、低血压及肾功能下降。

6．AT1受体拮抗药　血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）中的AT1受体亚型拮抗药（angiotensin type 1 receptor antagonist）可拮抗所有AngⅡ引起的不良作用，包括血管紧张素转化酶途径和糜蛋白酶（chymotrypsin）途径生成的AngⅡ。目前的建议是对ACE抑制药耐受良好或未用过ACE抑制药者不必应用AT1受体拮抗药；对那些有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐受ACE抑制药者可以AT1受体拮抗药取代；但对低血压、肾功能不全和高钾血症的影响，AT1受体拮抗药与ACE抑制药作用相似。

7．β受体激动药　β受体激动药，如多巴酚丁胺、吡布特罗（Pirbuterol）均可用于口服治疗。因β受体激动药易引起心率加快、心肌耗氧量增加，诱发心律失常和心肌β受体下调，对心力衰竭生存率有不良影响。故β受体激动药多用于紧急情况的急性心力衰竭、难治性心力衰竭。心源性休克晚期或危重难治者则不宜使用本类药物。

β1受体部分激动药扎莫特罗（Xamoterol）能够稳定心脏对交感神经的反应，故又称心脏稳定药（cardiac stabilizer）。轻中度心力衰竭患者安静时交感神经张力降低，扎莫特罗可使β1受体兴奋，致正性肌力作用；而在体力过劳、交感神经张力高时，扎莫特罗则起β1受体阻滞作用。因此，可阻止儿茶酚氨过度分泌对心肌的毒性作用，改善临床症状和增加运动耐力，防止心肌抑制与心动过缓，改善血流动力学，甚至降低轻、中度心力衰竭患者的死亡率。

8．其他药物

（1）环磷腺苷葡胺：环磷腺苷葡胺（meglumine adenosine cyclophosphate）属新型正性肌力药，作用机制主要是通过增加cAMP的脂溶性，使其更容易渗透进入细胞，使心肌细胞内Ca2+水平升高，引起心肌细胞L钙离子通道开放、Ca2+内流加速、肌浆Ca2+浓度升高而发挥正性肌力作用。主要用于心力衰竭的辅助治疗。

（2）泛癸利酮：泛癸利酮（Coenzyme Q10）是一种细胞呼吸和代谢的激活药，其正性肌力作用可能系通过促进细胞氧化磷酸化及三磷腺苷生成过程产生强心作用，改善心肌能量代谢、抗氧化和膜稳定作用，达到保护、修复线粒体膜磷脂损伤作用。泛癸利酮具有不影响肾功能等优点，对心率影响小，延缓心力衰竭发展，降低死亡率作用。心力衰竭患者治疗效果不明显时，加用泛癸利酮 20～40mg/d，4周治疗后，大部分患者心悸、气短等现象明显改善。泛癸利酮可降低强心苷和利尿药的用量。