缺血性心脏病的时辰治疗学

二、缺血性心脏病的时辰治疗学

缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）是由于冠状动脉循环改变引起冠状血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害。IHD主要包括心绞痛和心肌梗死。由于IHD的发作具有明显的时间节律特征，因此，在应用药物治疗时，需根据发病规律的时间节律性和药动学特征，在最佳时间段给药，最大限度地发挥药物治疗作用，减少不良反应。

各种抗IHD药物的治疗作用都体现昼夜差异。国外临床研究发现，硝酸盐类（nitrates）在06:00—12:00对患者的心电图ST段具有最有利的影响，用药后5～6h药效达到最高峰。而在午后使用同样剂量时，对冠状动脉的扩张作用较小。其扩张血管作用同样是上午较强，下午较弱。间歇给药即夜间不用药，不但可以对抗心绞痛的发作，并且能够有效避免药物耐受性的产生，最大限度地避免心脏意外事件的发生。地尔硫卓也具类似作用。但β受体拮抗药，如普萘洛尔可加重早晨的病情。为控制心绞痛的夜间发作，晚间应改服硝酸酯类长效制剂。

对于稳定型心绞痛，最佳给药时间为06:00、12:00和18:00，必要时24:00再服药1次。对于不稳定型心绞痛，在06:00、12:00和20:00服药为宜。

变异型心绞痛的情况比较复杂，可在规律性发作前1h（02:00—03:00）加服1次。由于变异型心绞痛的基本表现是血管痉挛，故单用β受体拮抗药不妥，钙通道阻滞药作为预防心肌缺血之用，可选择控、缓释剂型，特别是在早晨能维持足够血药浓度者效果更好。硝酸酯类也可用于急性心肌缺血，但对变异型心绞痛的长期预防效果尚有争议。有人报道对变异型心绞痛给予硝酸甘油早晨较下午的效果好，这说明这类患者在早晨时段内血管的收缩作用是增强的。由于变异型心绞痛患者在早晨使用硝酸酯类后其效力逐渐减弱，是否在24h内有足够的预防作用尚存争议。

（一）常用抗心肌缺血药物

1．硝酸酯类　常用的硝酸酯类（nitrate esters）药物包括硝酸甘油（Nitroglycerin）、异山梨酯（Isosorbide Dinitrate）、单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）、5-单硝山梨酯、戊四硝酯（Pentaerythrityl Tetranitrate，长效硝酸甘油）、硝乙醇胺（Itramine）等。

（1）分类及临床应用：临床根据药物的作用产生和维持时间，将硝酸酯类分为速效和中长效制剂。

速效硝酸酯类药物（包括舌下制剂和静脉给药制剂）包括硝酸甘油、硝乙醇胺、异山梨酯、速效救心丸（中成药，主要成分川芎、冰片，可增加冠状动脉血流量，缓解心绞痛）等。

中长效制剂包括单硝酸异山梨酯及其缓释制剂、戊四硝酯、异山梨酯和单硝酸异山梨酯等。

小剂量硝酸酯类药物能扩张静脉，增加剂量可扩张动脉和冠状动脉，因此，该类药物能够降低心脏前后负荷，进而降低心肌耗氧量，增加缺血区供血。最近研究资料表明，该类药物还能改善心肌摄氧，增加内膜下心肌的氧合作用；扩张狭窄的冠状动脉，恢复病变冠状动脉内皮血流介导的内皮舒张因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）释放，选择性增加内膜下心肌供血，改善心肌血流。鉴于心血管事件多为06:00—12:00和18:00后，故在这段时间范围给予硝酸酯类，即可预防或减少心脏缺血发生，又能降低耐药性。

硝酸酯类药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉，治疗心绞痛，而在午后使用同样剂量的硝酸酯类药物无法有效扩张冠状动脉。单硝酸异山梨酯不经肝代谢，不受肝血流和肝代谢的时辰生物学节律的影响，故其药动学变化波动较小。临床研究显示，单硝酸异山梨酯缓释胶囊清晨醒后即刻服用较早饭后服用疗效明显。因此，建议这一类心血管疾病患者最好在早晨醒来时或起床后立即服用。

（2）硝酸酯类药物的主要不良反应：硝酸酯类药物的主要不良反应是头痛和低血压。头痛为药物的血管扩张作用所继发，为搏动性头痛。头痛呈一过性，部分患者在用药后1～2周逐渐适应。也可采用小剂量开始，逐渐增大用药量减轻不良反应。静脉滴注硝酸甘油时要掌握滴注速度，宜缓慢滴注。

硝酸酯类药物引起的低血压为血管扩张所致，以老年人、首次用药、血容量不足、与β受体拮抗药合用及滴速过快时最易发生。对于不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者，可因血压过度下降使冠状动脉灌注减少而诱发致命性心律失常。

静脉滴注硝酸甘油时，开始宜5g/min，若血压变化不大再逐渐加快，在最初的1～2h可每10分钟增加5g；一般剂量0.6～12mg/h，维持血压＞90/60mmHg为宜。异山梨酯静脉滴注时浓度为100g/ml，一般剂量2～7ml/h。或用输液泵静脉滴注法调节剂量。

长期应用硝酸酯类药物，停药后可引起血流动力学反跳现象，甚至导致冠状动脉痉挛，剧烈心绞痛，AMI甚至猝死。

如需停药需采用台阶式逐渐减量的停药方法。即停药时应在2周内逐渐减量，直至停用。

“零时效应（time-zero effect）”，如硝酸酯类药物给药间隔在8h以上，深夜或凌晨时体内药物浓度降至最低水平，易发生心绞痛发作，被称为零时效应。可在睡前加服1次钙通道阻滞药（如地尔硫卓、氨氯地平等）预防“零时效应”的发生。

（3）联合用药：硝酸酯类药物与ACEI合用，可有效防止其耐药性的发生。与β受体拮抗药或钙通道阻滞药合用，可增加硝酸酯类药物的疗效。与洋地黄和（或）利尿药合用，治疗慢性心力衰竭。与阿司匹林合用，可减少硝酸甘油在肝脏的消除，使硝酸甘油血药浓度升高。与乙酰半胱氨酸合用，因有巯基的提供，可减轻硝酸酯类的耐受性。

硝酸酯类皮肤贴片间歇治疗可改善运动耐量，对硝酸酯类反应性较高及频繁夜间发作的患者疗效较好，最佳剂量为15～20mg/d。皮肤贴片的疗效和耐药性与口服硝酸酯类相似。目前许多专家认为硝酸甘油贴片持续治疗可导致完全性耐药。

2．钙通道阻滞药　钙通道阻滞药（calcium channel blocker）可抑制冠状动脉收缩，并使冠状动脉扩张，增加缺血心肌的侧支循环，使缺血心肌供血增加，提高冠状动脉供氧而发挥抗心肌缺血作用，特别对后半夜或凌晨因H+浓度降低，Ca2+内流增加引起冠状动脉痉挛的心血管事件。地尔硫卓或维拉帕米不仅可以减慢休息和运动心率使心肌耗氧进一步减少，而且还可以阻止Ca2+内流，防止冠状动脉痉挛发生，因这两种药物能消除心肌缺血的昼夜分布规律和心血管事件的发生。

（1）临床应用：用于缺血性心脏病的钙通道阻滞药有地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、尼卡地平（Nicardipine）、非洛地平（Felodipine）和氨氯地平（Amlodipine）。

对稳定型心绞痛，维拉帕米的疗效等于或优于硝苯地平，包括试验时运动时间的增加、心电图心肌缺血程度的减轻及心绞痛发作次数和硝酸甘油用量的减少等。

对变异型心绞痛，硝苯地平起效最快，疗效较好。

对不稳定型心绞痛，维拉帕米在给药初期效果良好，能持久改善症状，但不减少心肌梗死（myocardial infarction，MI）的死亡率。硝苯地平用于不稳定型心绞痛和持续时间超过45min的心绞痛（易发展为MI）不仅无效，甚至可增加死亡率。

对于梗死前不稳定型心绞痛，地尔硫卓并不比普萘洛尔更有效，两者在缓解症状和减少心绞痛发作次数方面作用相同。维拉帕米的疗效等于或优于普萘洛尔。维拉帕米可使心绞痛发生率由每日3.0次降至每日0.2次，而普萘洛尔仅降至每日1.6次，同时维拉帕米还可使硝酸甘油需要量减少。维拉帕米可减少梗死后心绞痛，从而降低死亡或再梗死的危险性。

（2）不良反应：钙通道阻滞药的主要不良反应包括①外周水肿，二氢吡啶类的硝苯地平发生率最高。静坐工作的患者容易发生外周水肿，晚间尤为明显。②便秘，常见于苯烷胺类的维拉帕米，亦见于地尔硫卓。其发生程度与所用剂量呈正相关。③头痛与面部红肿，一般均可耐受，在长期用药过程中可逐渐消失。④心动过速或心悸，常见于二氢吡啶类，应用较大剂量时易发生。

负性变力作用（negative inotropic action）：钙通道阻滞药在扩张血管的同时，使心肌细胞Ca2+内流减少，心肌收缩能力减弱，产生负性变力作用。

硝苯地平用于冠心病的随机二级预防试验显示，短效硝苯地平使冠心病死亡率升高（呈剂量依赖性）。硝苯地平引起死亡率升高的机制尚不完全清楚，可能与钙通道阻滞药交感神经反射性刺激，增加心肌耗氧量，致心律失常。常用钙通道阻滞药不良反应发生情况见表5-3。

表5-3　常用钙通道阻滞药不良反应比较

“+”表示租用强度；“－”表示无此作用

3．β受体拮抗药　β受体拮抗药（β-receptor antagonist）能降低交感神经张力和儿茶酚胺水平，减慢心率和心肌收缩速率，降低心脏做功，从而减少心肌耗氧，延长舒张期，增加冠状动脉供血时间和冠状动脉侧支血流，并能使血供正常区域的血流向缺血区分布，相对增加缺血区血流灌注而使心肌缺血改善，可有效预防和缓解凌晨和上午的心肌缺血发生。若与硝酸酯类或钙通道阻滞药合用，抗心肌缺血作用比单用更为有效。如与第三代钙通道阻滞药氨氯地平合用，全天24h有抗心肌缺血、抗心绞痛及猝死作用。

回顾性研究发现，未经抗心律失常治疗者06:00—12:00心源性猝死及心肌梗死的发病率是其他时间段的2倍，在给予普萘洛尔治疗的患者，清晨发病率可降至较低水平。β受体拮抗药对于心率和血压控制效果较好，治疗稳定型心绞痛疗效明显。连续心电图描记监护表明，新近曾发生无症状缺血者在作运动试验时其心肌缺血表现迅速，而使用β受体拮抗药者发生缺血的频率和持续时间明显降低。无症状心肌缺血为临床恶兆，故对稳定型劳累性心绞痛的抗心肌缺血药物联合预防方案应包括β受体拮抗药。

美托洛尔缓释制剂，每日1次，可提供24h平稳的血药浓度。

普萘洛尔在02:00使用对患者的心搏影响较小，不能有效抑制导致心脏病的心动过速，而在08:00和12:00给予，可以明显减少患者的心搏数，抑制心脏病的发作。普萘洛尔缓释制剂，每日1次，可提供24h的血压控制，是唯一可以晚间使用的β受体拮抗药。晚间用药可控制06:00—12:00心肌缺血、心绞痛及猝死发生，但对于冠状动脉痉挛引起的心绞痛或变异型心绞痛，部分原因是α受体激动所致，故对于这类患者不能单独使用β受体拮抗药，必要时可联合用药。

比索洛尔是一种高度选择性的β受体拮抗药，t1/2为10～12h，首过效应低，每日1次即可达到治疗目标。短期应用比索洛尔对糖代谢、血脂、肝肾功能等影响较小，患者耐受性好，安全性高。

奈必洛尔（Nebivolol）属第三代β受体拮抗药，每日用药1次即可，并具有器官保护作用。

超短效β受体拮抗药艾司洛尔，t1/2为9min，小剂量即可达到β受体阻滞效果而不引起明显的血流动力学变化。

4．抗血小板药物　不稳定型心绞痛、冠心病猝死、急性心肌梗死、隐性心肌缺血的发生都有明显的昼夜节律性，这说明上述发病都有共同的病理生理基础，发病的峰值均集中于06:00—12:00。这段时间纤溶酶活性下降，抗凝血酶Ⅲ水平降低，血小板聚集率增加，交感神经张力升高。在血小板聚集率增加的高峰前应用抗血小板药物，或在睡前应用长效制剂，能有效抑制血小板的聚集，达到预防治疗心血管事件的发生。

（1）阿司匹林：阿司匹林（Aspirin）可抑制血小板凝聚，防止血栓形成。美国心肺血液国家研究所（National Heart，Lung and Blood Institute）证实，阿司匹林对二磷腺苷诱发的体外血小板聚集反应具有较好的抑制作用。早晨服用阿司匹林对治疗IHD非常有效；速效阿司匹林咀嚼片隔日口服对心肌梗死的治疗更适合，可达到有效抑制心肌梗死在09:00—10:00的发病高峰，使这一时间段的发病率降低59.3%。

隔日口服阿司匹林325mg，对24h中的任意时刻均可降低血小板的聚集性，可以明显抑制06:00—09:00的心肌梗死发作高峰，对其他时间发作的心肌梗死预防作用较弱。

（2）双嘧达莫：06:00给予双嘧达莫（Dipyridamole）75mg，生物利用度较高，相同剂量的双嘧达莫在20:00给予则生物利用度较低；14:00给药介于两者之间。由于心绞痛和心肌梗死的发作高峰多在09:00，如晚上给药，致使早晨的药效维持极微，对控制心绞痛的发作不利。因此，晚上应适当增加剂量或推迟给药时间。

5．抗凝溶栓药物　不稳定性心绞痛的主要病理变化是由于动脉粥样硬化斑块损伤血管内膜，导致内皮细胞合成、释放组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）的含量明显降低、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）增加。斑块破裂时，血小板凝血物质聚集在内膜下，形成血栓，活化的血小板通过释放组织型纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1），使机体纤溶活性进一步减弱，造成体内凝血与纤溶系统之间的失衡，导致冠状动脉内血栓形成。特别是FIB浓度升高，易形成急性心肌梗死，对心绞痛、心肌梗死的预后有显著影响。凝血与纤溶系统的动态变化平衡对维持生理性纤维蛋白溶解和预防病理性血栓形成非常重要。纤溶活性由血浆中t-PA及PAI-1调控。t-PA是纤溶系统主要的生理性激活剂，由血管内皮细胞合成、储存并释放入血，它可使纤溶酶原转化为纤溶酶而降解纤维蛋白凝块，增加纤溶活性。PAI-1是调节整个纤溶状态的主导因素，可能与冠状动脉内膜病变的厚度及冠状动脉张力直接相关，且与心绞痛的进展呈负相关。血液中t-PA和PAI-1活性或含量变化导致的纤溶活性下降，与冠状动脉粥样硬化及血栓形成、进展有关。

AMI的再灌注治疗是目前公认的疗效显著而相对较为安全的治疗方法。

（1）去纤酶：去纤酶（Defibrinogenase）是由尖吻腹蛇毒液中提取的蛋白水解酶，主要药理作用有①类凝血酶作用。分解FIB的肽链A，形成可溶性纤维蛋白，可在循环中被网状内皮细胞吞噬，或被纤溶酶溶解，降低血中FIB。②直接溶解血液中的纤维蛋白。③具有纤溶酶原激活作用，促进内源性t-PA的生成，溶解血液中的纤维蛋白。④使红细胞表面电荷增加及降解产物增多，抑制血小板和红细胞聚集，抑制血栓形成并改善血液流变特性。⑤含有缓激肽释放酶，扩张血管，改善微循环的作用。

（2）溶栓药物：目前应用于临床的溶栓药为链激酶、尿激酶、茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物、单链尿激酶和组织型纤溶酶原激活物等，这些药物的主要缺点是对纤维蛋白无特异性，诱发血栓溶解同时伴有严重出血，且半衰期短。较新纤溶药如t-PA、单链尿激酶型纤溶酶原激活物（single chain urokinase-type plasminogen activator，scu-PA）有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症。

第一代溶栓药物包括尿激酶（Urokinase，UK）和链激酶（Streptokinase，SK），不具有纤维蛋白选择性。

第二代有重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）如阿替普酶（Alteplase，t-PA）、阿尼普酶（Anistreplase）等，人重组单链尿激酶型纤溶酶原激活物（human recombinant single chain urokinase-type plasminogen activator，rh-sc-uPA）、前尿激酶（Pro-urokinase，pro-UK）、重组葡激酶（Recombinant Staphylokinase）及其衍生物、乙酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物（anisoylated plasminggen-streptokinase activator complex，APSAC）等，具有纤维蛋白选择特性。

第三代溶栓药物的主要特点是半衰期延长，适合静脉给药。这类药包括瑞替普酶（Reteplase）、拉诺替普酶（Lanoteplase）、TNK-组织型纤溶酶原激活物（TNK-tissue plasminogen activator，TNK-tPA）、吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活物（vampire bat salivary plasminogen activator）、重组嵌合型溶栓药物、组织型纤溶酶原激活物、重组组织型纤溶酶原激活物、重组链激酶（recombinant streptokinase，r-SK）、抗体导向溶栓药物和磁导向溶栓药物等。

溶栓治疗对缺血再灌注有明显的临床价值，尤其对ST段抬高、前壁心肌梗死、低血压或心率增快患者更具治疗意义。

具体治疗方法如下。尿激酶150万U（按体重2.2万U/kg）溶于100ml液体内30～60min静脉滴注。溶栓后12h皮下注射普通肝素7 500U，或低分子肝素，共3～5d。链激酶150万U，30～60min静脉滴注。阿替普酶100mg溶于100ml液体，2min静脉注射；其后50mg，30min静脉注射；35mg，60min静脉注射；或半量法，50mg溶于50ml液体，静脉注射8mg，其后42mg 90min静脉滴注。溶栓前按体重静脉注射60U/kg普通肝素，随后静脉注射12U/kg。

溶栓治疗的禁忌证：①既往任何时间发生过出血性脑卒中，1年内发生过缺血性脑卒中或脑血管事件或颅内肿瘤；②近期（2～4周）活动性内脏出血（月经除外）、创伤性心肺复苏、大手术、不能压迫部位的大血管穿刺；③可疑主动脉夹层；④入院时严重且未控制的高血压（＞180/110mmHg）或慢性严重高血压病史；⑤目前正在使用治疗剂量的抗凝药；⑥妊娠。

不良反应的处理：溶栓治疗最重要的危险是出血，尤其是颅内出血（ICH），致死率很高。一旦明确颅内出血，即给予10U冷凝蛋白质，新鲜冷冻血浆可以提供因子V和因子Ⅷ，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用药4h内可给予鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白对抗100U肝素）。如果出血时间异常，可输入6～8个单位的血小板。

6．雷诺嗪　雷诺嗪（Ranolazine）是2006年获美国FDA批准作为慢性心绞痛新的一线用药。作为部分脂肪酸氧化酶抑制药（partial fatty acid oxidation inhibitor），雷诺嗪通过改变心脏代谢方式减少心脏需氧量。正常生理状态下，心肌细胞主要利用脂肪酸氧化产能，而较少利用葡萄糖。部分脂肪酸氧化酶抑制药减少脂肪酸氧化，而增加葡萄糖氧化。利用每单位氧气，葡萄糖代谢产能较脂肪酸代谢产能多，由利用脂肪酸代谢产能变为利用葡萄糖代谢产能，使心脏利用氧做更多功，从而降低心绞痛发作的可能性。可防止乳酸酸中毒。因此，雷诺嗪可减弱由肾上腺素引起的ST段上抬，减少心肌耗氧，且不改变任何动力学参数，不影响心率和血压，增加了用药的安全性。