高脂血症的药物治疗

调整血脂的目的是把过高的、对人体不利的脂蛋白下调，把过低的、对人体有利的脂蛋白上调。对人体不利的血脂主要为低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白；对人体有利的血脂主要为高密度脂蛋白。高密度脂蛋白有强大的抗动脉粥样硬化作用。血脂异常的防治是动脉粥样硬化防治的重要环节。

在脂蛋白的代谢过程中，脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）和肝三酰甘油脂肪酶（肝脂酶，hepatic triglyceride lipase，HTGL）起重要作用。所以，血脂代谢的本质是脂蛋白代谢。

（一）高脂血症的治疗原则

阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出；抑制胆固醇的体内合成或促进胆固醇的转化；促进细胞膜上低密度脂蛋白受体表达，加速脂蛋白的分解；激活脂蛋白代谢酶类，促进三酰甘油水解；阻止其他脂质的体内合成或促进脂质的代谢。

（二）调脂药分类

1．降低胆固醇类药物　胆酸螯合剂（阴离子交换树脂），如考来烯胺（Cholestyramine）、考来替泊（Colestipol）、降胆葡胺（DEAE-Sephadex）、甲亚油酰胺（Melinamide）及他汀类（-statins）和地维烯胺（Divistyramine）等。

2．降低三酰甘油类药物　贝特类（-fibrates）药物、烟酸（Nicotinic Acid）及其衍生物，如烟酸、烟酸肌醇（Inositol Nicotinate）和阿昔莫司（Acipimox）等。

3．其他调血脂药物　普罗布考（Probucol）、泛硫乙胺（Pantethine）、黏多糖（Mucopolys- accharide）和多糖类（polysaccharides）、降脂宁、硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate）和雌激素（female sex hormone）等。

（三）药物作用机制及临床应用

1．胆酸螯合物　在肠内与胆汁酸形成螯合物而经粪便排出，阻止胆酸或胆固醇从肠道的吸收；促进胆固醇的降解，有效降低血液中的胆固醇；由于胆固醇浓度降低，通过反馈机制刺激肝细胞膜加速合成低密度脂蛋白受体，以更多地与血液中的低密度脂蛋白结合，并摄入肝细胞内进行代谢，最终使血液中低密度脂蛋白胆固醇水平下降。

（1）临床应用：降低血中总胆固醇及低密度脂蛋白，但不能降低、甚至会升高三酰甘油，主要用于高胆固醇症患者，对高三酰甘油症患者无效或疗效很差。

（2）不良反应：有明显的胃肠道反应，服药量大且气味难闻。影响其他药物、脂溶性维生素及钙盐的吸收。

2．他汀类　即羟甲戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制药（hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，HMG-CoA还原酶抑制药），抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶（HMG-CoA还原酶）活性，使肝脏胆固醇合成减少。细胞内胆固醇含量减少可刺激细胞合成低密度脂蛋白受体加速，使细胞膜低密度脂蛋白受体数目增多、活性增强，导致血中极低密度脂蛋白残粒及低密度脂蛋白清除加速。主要代表药物包括洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）和阿托伐他汀（Atorvastatin）等。

（1）临床应用：显著降低血中总胆固醇和低密度脂蛋白、中度降低极低密度脂蛋白和三酰甘油，还可轻度升高高密度脂蛋白。60岁以上患者长期（数年）使用他汀类药物后，冠心病事件减少约61%，即疗程愈长，获益愈大。

（2）不良反应：①胃肠道反应，恶心，腹痛，腹泻，胃肠胀气等；②可诱导产生剂量依赖型、无症状的转氨酶升高；③横纹肌溶解，严重情况下可致肾衰竭甚至死亡。与环孢素、烟酸和吉非贝齐合用，肌病的发生率提高。

（3）禁忌证：胆汁淤积、肝病、肝功能异常、孕妇和哺乳期女性禁用。

3．贝特类及其衍生物　即苯氧芳酸类降脂药，显著降低三酰甘油和极低密度脂蛋白，轻度降低总胆固醇和低密度脂蛋白，可升高高密度脂蛋白。

（1）主要作用机制：①增加蛋白酯酶活性，加速富含三酰甘油的极低密度脂蛋白的降解和移除；抑制脂肪组织中三酰甘油分解，减少肝脏对游离脂肪酸的摄取，减少极低密度脂蛋白的合成和分泌；②抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性，减少胆固醇合成，使低密度脂蛋白受体数目增多、活性增强，加速低密度脂蛋白进入肝细胞进行代谢；③降低血纤维蛋白原，增加纤维蛋白溶酶活性，减少血小板聚集性。

（2）临床应用：第一代药物氯贝丁酯（Clofibrate）已较少使用。第二代药物吉非贝齐（Gemfibrozil）和苯扎贝特（Bezafibrate）降脂作用强，并可以升高高密度脂蛋白。吉非贝齐可降低血胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇和三酰甘油，升高高密度脂蛋白-胆固醇。第三代药物非诺贝特（Fenofibrate）具有强大的降三酰甘油、中度降胆固醇作用，并可显著升高高密度脂蛋白-胆固醇水平，对三酰甘油升高为主的血脂异常患者为首选药物，对脂肪肝亦有良好疗效。其他贝特类药物还有益多酯（Etofylline Clofibrate）、苄氯贝特（Beclobrate）、利贝特（Lifibrate）和环丙贝特（Ciprofibrate）等。

（3）不良反应：主要不良反应为消化道反应，并有头痛、皮疹、失眠和阳痿，偶有肌痛、尿素氮增加、转氨酶升高。第二代药物有轻度升高血糖作用。

4．抗氧化药物　普罗布考可阻滞肝内胆固醇的乙酰乙酸酯生物合成阶段，从而降低血总胆固醇和低密度脂蛋白的水平，但同时亦降低高密度脂蛋白水平。具有强大的抗氧化作用，可抑制低密度脂蛋白在体内的氧化修饰，抑制泡沫细胞形成，从而延缓和消退动脉粥样硬化病变。

5．烟酸及其衍生物　本类药物的调血脂机制可能与抑制脂肪组织的降解，减少肝脏三酰甘油的酯化和增强脂蛋白脂肪酶的活性有关，兼有降胆固醇和降三酰甘油的作用。

烟酸可降低三酰甘油和总胆固醇，并使高密度脂蛋白轻度至中度升高。不良反应发生率高，现很少用于高脂蛋白血症。烟酸的衍生物，如烟酸生育酚酯（Tocopherol Nicotinate）和阿昔莫司等，具有良好的降脂作用，不良反应少，是目前烟酸制剂中最有前途的降脂药物。其他烟酸酯类还有烟酸肌醇、戊四烟酯（Niceritrol）和尼可莫尔（Nicomol）等。

阿昔莫司作用机制：①抑制脂肪组织的脂解，减少游离脂肪酸的释出，从而减少三酰甘油的合成；②抑制极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的合成；③抑制肝脂肪酶活性，减少高密度脂蛋白-胆固醇分解；④激活脂肪组织的脂蛋白脂肪酶，加速低密度脂蛋白分解，并提高高密度脂蛋白-胆固醇水平。适用于高三酰甘油症、高胆固醇症和混合型血脂异常。

6．不饱和脂肪酸　ω3型多不饱和脂肪酸（EPA和DHA）具有降低血中胆固醇、三酰甘油和升高高密度脂蛋白作用，同时具有扩张血管和抗血栓形成作用。主要不良反应是胃肠道反应。

7．其他　黏多糖及多糖类可促使血管内皮释放脂蛋白酯酶，改善脂质代谢。临床常用藻酸双酯钠（Alginic Sodium Diester）。雌激素用于伴有血中胆固醇特别是低密度脂蛋白升高的绝经后妇女，在其他治疗方案无效，在充考虑禁忌证后，可应用雌激素或雌激素加孕激素替代治疗。

临床应用的其他调血脂药物还有多烯酸乙酯（Ethyl Polyenoate）、鱼油降脂丸（Fish Oil）、弹性酶（Elastase）、月见草油（Evening Primrose Oil）、绞股蓝总苷（Gypenosides）、血脂平、洛伐他汀、泰脂安、益寿宁、脉通和心脉乐等，这些药物的调血脂作用尚待进一步评价，但某些在中成药中加入贝特类或他汀类后制成的中西药混合制剂有确切的调血脂作用。

（四）调脂药物的合理应用

1．调血脂药物的选择　高胆固醇症首选他汀类，次选胆酸螯合物，也可以考虑烟酸和贝特类；高三酰甘油症首选贝特类；混合型血脂异常，如以胆固醇升高为主选用他汀类，如果以三酰甘油升高为主选用贝特类。如果三酰甘油≥5.67mmol/L，初始治疗的目标是先用贝特类降低三酰甘油以免发生急性胰腺炎，待三酰甘油＜5.67mmol/L后再用他汀类。低高密度脂蛋白症选用贝特类如非诺贝特。

2．联合用药　对难治的、脂质代谢严重异常的患者，需联用几种不同作用机制的调血脂药物合用，可增强疗效，减少不良反应。

胆酸螯合剂与烟酸类合用，后者可减轻前者引起的三酰甘油升高；胆酸螯合剂与贝特类合用，后者可减轻前者引起的三酰甘油升高；胆酸螯合物与他汀类合用，用于总胆固醇和极低密度脂蛋白极度升高。烟酸与贝特类或贝特类与他汀类合用，可降低三酰甘油或升高高密度脂蛋白的水平。

3．调脂药物的时辰治疗学　血浆脂质浓度和胆固醇合成存在昼夜节律变化，人体内胆固醇合成和低密度脂蛋白受体峰表达时间均在深夜并持续至早晨。HMG-CoA还原酶是体内合成胆固醇的限速酶，其活性在黄昏前后慢慢上升，深夜达峰值，随后逐渐下降，白昼保持较低水平。因此，HMG-CoA还原酶抑制药普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀应每日晚上给药一次，可保证在胆固醇合成高峰期间维持较高的药物浓度。