糖尿病机体的时间节律

糖尿病（diabetes mellitus）是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。高血糖是由于胰岛素分泌减少或作用缺陷，或者两者同时存在而引起。糖尿病的病因至今尚未完全阐明，目前认为是一类由遗传、环境、免疫等复合因素引起的综合征。

糖尿病的分型主要是两型：①胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM），自主免疫反应损害B细胞，导致胰岛素分泌绝对不足，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药物无效。②非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），多因胰岛素与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致。非胰岛素依赖型糖尿病患者常伴有高胰岛素血症和（或）胰岛素抵抗。

正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈现双峰。早期分泌高峰（第一相）出现在头10min，随后迅速下降，如继续维持滴注葡萄糖，在约90min后出现第二峰，胰岛素分泌率持续增长，达平台后维持一段时间。非胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛素分泌反应缺陷，早期分泌相缺失或减弱，第二个胰岛素高峰延迟，因而有些患者在此阶段可表现为餐后低血糖。随着病情进展，血糖可逐渐升高。开始时，餐后高血糖刺激的胰岛素水平升高使空腹血糖恢复正常，但随着胰岛B细胞功能缺陷的发展，会发展为空腹高血糖。持续高血糖的刺激促进高胰岛素血症的发展，使胰岛素受体数目下降、亲和力降低，加重胰岛素抵抗。也有一些非胰岛素依赖型糖尿病患者，随着严重高血糖的发展，血胰岛素水平下降。

不仅是胰岛素分泌有异常，近年来，研究发现糖尿病患者的下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴、血压及心率都有异常，且具有一定的节律性。

1．HPA轴　糖尿病与神经内分泌免疫网络的关系已引起学者们的高度重视，HPA轴作为一个重要的反馈调节系统，是神经内分泌免疫网络的枢纽，不仅对维持机体内环境平衡起重要作用，而且参与衰老、应激等病理过程。国内外研究发现部分非胰岛素依赖型糖尿病患者存在不同程度的HPA轴功能失调，HPA轴功能改变在糖尿病（尤其是非胰岛素依赖型糖尿病）的发生、发展中可能起重要作用。

众所周知，HPA轴以皮质醇为信息因子调节其自身平衡，其分泌模式可分为基础分泌和应激状态下的增量分泌（应激分泌）。并且，HPA轴分泌还具有昼夜节律性，呈“V”字分泌，早晨皮质醇浓度水平高，夜间水平低。观察HPA轴基础分泌和昼夜节律是衡量其功能是否正常的重要指标。已发现年轻的非胰岛素依赖型糖尿病患者08:00皮质醇水平明显偏高，血皮质醇升高与血糖升高相关联。胰岛素敏感性较低的人群（如非胰岛素依赖型糖尿病患者和非肥胖的低出生体重年轻南非人）不仅血浆皮质醇浓度较正常对照人群升高，而且对ACTH的反应亦增强。亦即胰岛素抵抗人群的HPA轴功能存在一定程度紊乱。地塞米松抑制试验显示非胰岛素依赖型糖尿病患者早期无明显的垂体和肾上腺疾病，呈现出以皮质醇分泌亢进为主要表现的慢性垂体-肾上腺轴功能紊乱现象，病例对照研究发现非胰岛素依赖型糖尿病患者早晨血浆皮质醇水平升高，在ACTH水平升高的情况下，无论白天还是夜间其血浆皮质醇水平都不下降。而合理代谢控制下的非胰岛素依赖型糖尿病患者血浆ACTH浓度也呈升高趋势。Alberts等在动物实验中发现，体循环中糖皮质激素水平在正常对照模型小鼠中最低，在糖尿病模型小鼠中最高，在肥胖模型小鼠中居中，且差异有统计学意义。总之，在糖尿病状态下，HPA轴的基础活性可呈升高状态，昼夜节律也可发生紊乱。

2．血压　糖尿病患者的血压也具有一定的节律性。24h动态血压监测发现正常人血压曲线常呈双峰一谷的长柄杓型，以利于适应机体活动和保护心、脑、肾、血管等器官。研究发现糖尿病肾病早期患者就算偏侧血压值正常，在早期已出现夜间血压下降幅度减少，血压昼夜节律的异常，这种昼夜节律的异常与尿蛋白排泄率密切相关。另有学者对胰岛素依赖型糖尿病患者血压的研究中指出，非杓型曲线的出现，与尿微量蛋白尿的出现密切相关，随尿蛋白的增加其出现率也显著增加。

3．心率　研究发现非胰岛素依赖型糖尿病患者心脏自主神经系统昼夜节律性消失，夜间迷走神经张力活动也相对减弱。这种异常使患者长期处于交感神经兴奋状态，心率较快且相对固定，增加了心电不稳定性，更易发生高危心律失常，且在一定程度上加快了心功能的恶化。对心肌梗死存活者患者进行随访观察，发现其心率变异性（heart rate variability，HRV）的昼夜节律，发生与未发生严重心脏事件的患者中短期HRV指标没有明显区别，但其昼夜节律性却显著不同；没有发生严重心脏事件患者HRV呈现出更为明显的昼夜变化节律，故具有HRV患者的CR对缺血性心脏病有更可靠的预测价值。对于糖尿病患者早期的自主神经病变，HRV本身尚属正常时，其昼夜节律性便已发生相位延迟、振幅减低等异常变化。因此，HRV的昼夜节律有助于对更轻微的自主神经病变作出诊断。

糖尿病的治疗，强调早期治疗、长期治疗、综合治疗和个体化治疗的原则。治疗的药物包括胰岛素（insulin）和口服降血糖药物。