肿瘤细胞基因表达异常原因

肿瘤是临床表现各异、预后各不相同的多种疾病的组合，其病因及发病机制极为复杂。恶性肿瘤的发病机制往往是多种因素相互作用致使正常细胞恶变的结果。这些因素包括内源性和外源性两大类：外源性因素指外界环境中的物理、化学、生物（如致瘤性病毒和真菌等）等因素；内源性因素包括机体的免疫状态、遗传因素、激素水平和DNA损伤修复能力等。

肿瘤细胞的增殖主要形式为有丝分裂。根据肿瘤细胞生长繁殖的特点，可将其分为两大类：①增殖细胞群指增殖周期中不断按指数分裂增殖的细胞，是肿瘤生长的指标。这部分细胞在肿瘤全部细胞群中所占的比率称生长比率（growth fraction，GF）。增长迅速的肿瘤GF高，对药物敏感；增长缓慢的肿瘤GF低，对药物不敏感。早期肿瘤的GF比晚期肿瘤大，故化疗药物一般对早期肿瘤疗效较好。在一个增殖周期中细胞要经历四个时期即G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（有丝分裂期）。②非增殖细胞群包括G0期（静止期）细胞（此期细胞有增殖能力但暂时不进行分裂增殖，对药物不敏感，是肿瘤复发的根源，当增殖细胞被药物杀灭后，这期细胞即可进入增殖期进行补充）、无增殖能力或已分化的细胞（在肿瘤中这部分细胞很少）和死亡细胞。

现在认为，肿瘤的发病机制主要有以下三方面因素。

（一）异常基因的出现是细胞癌变的基础

人体由无数个细胞构成，基因是遗传信息的最小单位，每条DNA链上含有数百至数千个不同的基因，每个基因由数千个碱基对排列、连接、组合而成。正常基因核苷酸的排列组合有一定的顺序，不同的排列组合决定着不同的功能表现，如表现出细胞的分泌功能、分化控制功能等等。一旦基因在排列顺序或数目上出现异常（如碱基突变、插入或缺失），细胞的生物学特性将随之受到影响。基因变异也是有规律的，每经过一定次数的分裂之后会出现1次异常基因，这种自发性的基因突变率一般在10-6～10-9。这一基因变异的生物学现象就是癌基因产生的基础。

异常基因的产生是基因自我复制错误的结果，受遗传因素与环境因素的双重影响。一方面，遗传基因按碱基互补原则配对复制；另一方面，复制过程中受到时时发生变化的环境因素的影响而变异，导致配对不准确，出现突变、插入或缺失等错误，形成异常基因。异常基因很不稳定，在环境改变有利于生存时，在修复系统的控制下，异常基因可能向正常基因恢复。但并非所有的环境改变均有利于异常基因的恢复，当遇到致突变因子侵入时（如致癌因子的影响），基因则无法恢复正常，而是继续以异常基因为模板进行复制，使得在DNA多核苷酸链上出现越来越多的异常基因的叠加，当异常基因积累到一定数目，整个DNA就会出现表型的变异，携带异常基因的细胞就会出现相应的病理学改变。

（二）各种致癌因子是异常基因突变的诱因

异常基因并不等同于癌基因，异常基因变成癌基因需要致癌因子的“掺入”。

致癌因子可作用于DNA，干扰DNA的复制。它可以“掺入”DNA中或切断正常DNA的排列顺序，打乱正常基因的复制规律，促使异常基因形成，并干扰异常基因的恢复过程。一旦异常基因数量增加，既可由量变引起质变，异常基因就变成了癌基因。如肝炎病毒可引起肝癌的发生，肝细胞表面有肝炎病毒的特异性受体，肝炎病毒对肝细胞有亲嗜性，容易吸附在肝细胞上。一旦病毒侵入肝细胞核，病毒的DNA会竞争性“嵌入”肝细胞DNA中，在复制本身DNA的同时使肝细胞DNA发生异常。异常的肝细胞将出现肿大、变性，甚至坏死现象。通常异常基因自我复制的速度是正常基因的8～10倍。当异常基因复制到一定程度，病毒DNA与抑制基因相结合后，细胞的分化分裂失去控制，此时细胞将转变为癌细胞。通常，癌细胞形成之后，会在局部增殖形成一个“病灶”并逐渐变大。癌细胞极易脱落，可随淋巴循环与血液循环转移。遇到淋巴结时被阻挡可引起淋巴结肿大，随血液循环可转移到肺、脑等组织器官。癌细胞中的致癌因子可与抑癌基因结合，使癌基因解除抑制而被激活，癌基因得以表达即可诱生癌细胞。对于大多数正常基因，致癌因子在短期内不会诱导产生癌基因，癌基因的产生需要较长时期的慢性刺激，多数要在机体逐渐衰老、细胞逐渐退化的基础上才会产生。对于一部分先天基因异常的人来说，这一诱导过程较易发生。

一般情况下，X线可致正常的基因断裂，当X线辐射去除后，基因可以很快恢复正常。然而对于一部分因其他原因发生基因异常的人或正处于生长旺盛期的青少年及胎儿来说，进行X线照射就非常危险，原因在于分裂旺盛的幼嫩细胞基因容易断裂，出现基因缺失、排列颠倒，异常基因数目增加等变异，经过一定时间的演变，最终就会诱导癌基因产生。化学致癌物质作用于细胞DNA，可以直接对基因产生影响，如用酮基取代氨基，把一种碱基变成另一种碱基，可以改变遗传密码。遗传密码改变的细胞并不是癌细胞，但此类细胞在局部容易增殖、堆积或某一功能发生转变，良性肿瘤的产生就归因于此。持续、反复接受致癌物质的诱导，经过一定时间的演变，细胞就会真正转化成癌细胞。

各种物理的、化学的致癌因素也都具有类似的机制，即各种致癌因子都是在异常基因形成的基础上产生“刺激”作用，促使异常基因复制失控，最终超量复制从而导致肿瘤发生的。从理论上讲，目前所有的药物均不可能使癌细胞逆转。

（三）基因癌变的免疫学因素

正常情况下，人体的免疫监视系统一旦发现携有异常基因的细胞，就会对其加以修复、清除，或抑制癌基因的产生与活化，从而维持机体的正常功能。免疫功能在过度疲劳、营养不良、神经系统功能紊乱，以及各种生物因子感染的情况下将被削弱，此时，一旦受到致癌物质的刺激，异常基因就会失去自我修复的功能，转化为癌基因。