镇痛药的时辰药理学

时辰药理学研究证明，多数镇痛药的毒性、药效学及药动学均有时间节律性。在相同剂量下，给药时间不同，机体对药物的反应性和处置均有差别，若能根据镇痛药毒性、药效的时间节律特点择时用药，则可进一步发挥药物的镇痛效果，降低不良反应；根据其药动学的时间节律特点择时用药，可科学合理调整镇痛药的用量和（或）降低其不良反应。

1．吗啡

（1）一般药理学：吗啡（Morphine）是鸦片中最主要的生物碱，是强效的阿片受体激动药，具有强大的镇痛作用。吗啡的镇痛作用是自然存在的任何一种化合物无法比拟的。它的镇痛范围广泛，几乎适用于包括晚期癌变剧痛的各种严重疼痛，但对持续性钝痛比间断性锐痛及内脏绞痛效果强。吗啡1次给药，镇痛作用持续4～8h，故仅用于创伤、手术、烧伤、心肌梗死等引起的剧痛。吗啡在镇痛的同时有明显的镇静作用，可改善疼痛患者的恐惧、焦虑和紧张情绪；有时可产生欣快感，提高患者对疼痛的耐受力；吗啡对中枢神经系统的这些作用有助于吗啡镇痛作用的发挥。

治疗量的吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）和免疫抑制等。偶见烦躁不安等情绪改变。

吗啡连续使用可成瘾，需慎用。婴儿及哺乳期妇女慎用；因吗啡可经乳腺排出及分布至胎盘，可抑制新生儿及婴儿呼吸，故临产妇女禁用。慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺源性心脏病禁用；急性左侧心力衰竭晚期并出现呼吸衰竭时慎用。颅内高压、颅脑损伤等患者禁用。肝功能减退者慎用。胆绞痛、肾绞痛需与阿托品合用，单用吗啡反而加剧疼痛。在疼痛原因未明确前应慎用，以防掩盖症状，贻误诊治。吗啡对呼吸抑制的程度与使用吗啡的剂量呈正相关，过大剂量可致吗啡急性中毒，出现昏睡、呼吸减慢、瞳孔呈针尖样缩小，最终可因呼吸麻痹而死亡。

吗啡常用给药方式为皮下注射，每次5～15mg，15～40mg/d；极量每次20mg，60mg/d。

（2）时辰药理学：吗啡镇痛效应的强度具有给药时间依赖性。小鼠腹腔注射吗啡0.5mg/kg后，吗啡的镇痛效应在02:00最差，在14:00最强，提示吗啡的镇痛效应在小鼠休息期强于活动期；小鼠腹腔注射吗啡100mg/kg后，血清中天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平在02:00和14:00均增加，还原型谷胱甘肽水平在02:00显著降低，提示吗啡对小鼠的肝损害在小鼠活动期较大。

然而，有与上述吗啡镇痛效应的强度具有给药时间依赖性结论不同的研究：注射吗啡30min后，小鼠的热反应潜伏期表现出明显的24h节律性；吗啡对小鼠暗期（活动期）的镇痛效应显著高于明期（休息期）的镇痛效应，这种节律的模式与非药物状态下发生在热反应潜伏期的节律全部相似。小鼠每天注射吗啡，在注射后第一天和第二天，吗啡在21:00给药的镇痛效应的绝对值显著大于在21:00给生理盐水和在09:00给药的镇痛效应的绝对值；吗啡在暗期源于镇痛效应耐受的恢复期显著快于在明期的恢复期；慢性给药或源于耐受的恢复期后，吗啡镇痛效应时间依赖性的差异与μ-阿片受体的表达密切相关。吗啡镇痛效应的该研究结果与体内内啡肽等内源性阿片肽分泌的昼夜节律相一致。

疼痛患者对吗啡的需求量有明显的昼夜节律，尽管患者间的变异率有高达27倍的差异。患者对吗啡需求量的峰值在09:00，谷值在03:00，早晨吗啡的用量比晚上高15%，说明患者对吗啡的敏感性存在时间差异。此外，使用患者自控性镇痛（patient-controlled analgesia，PCA）方法给癌症患者镇痛，发现患者夜间对吗啡需求的频率较白天低，而且用量也比白天减少48%。

在癌症患者中使用吗啡进行镇痛，一天内每4小时用药1次，发现吗啡的Cmax有显著性差异，在18:00最高，14:00最低；相对于14:00，10:00和18:00 Cmax的百分率变化显示出相当大的变异性。吗啡的活性代谢物6-葡萄糖醛酸苷吗啡（morphine-6-glucuronide）的Cmax在三个给药间隔也有相似的趋势，但是只有10:00和14:00明显不同。在三个给药间隔中，吗啡和6-葡萄糖醛酸苷吗啡的AUC表现出相似的但不明显的变化，而Cmin和Tmax没有明显的变化，这暗示出在白天吗啡的吸收或分布容积有个体间差异。在该药动学试验之前，吗啡的给药剂量被优化过，使镇痛效应与不良反应之间达到最合适的平衡。

钙通道阻滞药地尔硫、维拉帕米、尼卡地平单独使用没有镇痛效应，但是在注射吗啡前30min注射这三种药物都增强了吗啡的镇痛作用，产生增强效应的时间点次数在白天期间比夜晚期间多，且增强效应在夜晚突然降低，且大约在夜晚期间的中间时分没有观察到对吗啡引起的镇痛作用的显著的增强效应。提示钙通道阻滞药能够明显增强吗啡白天的镇痛作用。

2．哌替啶

（1）一般药理学：哌替啶（Pethidine）为苯基哌啶衍生物，是人工合成的阿片受体激动药，主要激动μ-受体，镇痛作用机制与吗啡相似，但镇痛强度较吗啡弱，相当于吗啡的1/10～1/7，持续时间较吗啡短，只有2～4h。肌内注射15～25min即可产生镇痛作用，镇痛作用2h内最明显，4h后作用完全消失。

治疗量时哌替啶的不良反应与吗啡相似，可引起头晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸和直立性低血压等；过量可致瞳孔散大、惊厥、心动过速、幻觉、血压下降、呼吸抑制、昏迷等。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥，这可能与哌替啶的代谢产物去甲哌替啶的生成有关。

哌替啶的成瘾性虽比吗啡轻，但连续应用亦能成瘾。哌替啶皮下注射局部有刺激性。1岁以内婴幼儿一般不应静脉注射哌替啶或作为人工冬眠疗法使用。不宜与异丙嗪多次合用，否则可致呼吸抑制，引起休克等不良反应。与单胺氧化酶抑制药合用可引起兴奋、高热、出汗、神志不清。若因过量而中毒时，可用纳洛酮对抗呼吸抑制，可配合使用抗惊厥药物。其他注意事项及禁忌同吗啡。

哌替啶，口服，每次50～100mg，200～400mg/d；极量，每次150mg，600mg/d。皮下注射或肌内注射，每次25～100mg，100～400mg/d；极量，每次150mg，600mg/d。哌替啶两次用药间隔不宜少于4h。

（2）时间药理学：哌替啶的药动学参数表现出昼夜节律性，导致哌替啶的镇痛作用表现出昼夜差异。严重疼痛的患者肌内注射哌替啶1.5mg/kg进行止痛，上午（05：40—09：15）和晚间（18：53—22：50）哌替啶的t1/2分别为（6.45±1.97）h和（3.46±0.84）h，晚间t1/2缩短了46%，CLtot分别为（605.3±236）ml/min和（1 073.6±246）ml/min，晚间CLtot增加了70%。哌替啶在白天给药疼痛缓解明显，且与血药浓度呈正相关，而在晚间没有这样的相关性；虽然在晚间哌替啶Cmax较高，但镇痛效应较差。这些表明在晚间为了取得有效的止痛效果，患者需要给更大剂量的哌替啶。由此看出，机体对哌替啶的敏感性有昼夜差异，晚上患者对哌替啶的敏感性较低。

3．舒芬太尼

（1）一般药理学：舒芬太尼（Sufentanil）是一种强效的阿片类镇痛药，也是一种特异性μ-阿片受体激动药，对δ-受体和κ-受体作用较弱，对μ-受体的亲和力比芬太尼（Fentanyl）强7～10倍，镇痛效果比芬太尼强数倍，比吗啡强近千倍；静脉给药后几分钟内就能发挥最大的药效。在药理学研究结果中，舒芬太尼具有镇痛和麻醉作用的同时，重要的一方面是心血管的稳定性，同时不存在免疫抑制、溶血或组胺释放等不良反应。舒芬太尼有较宽的安全阈，大鼠最低程度麻醉的LD50/ED50的比率是25∶211，比芬太尼（277）或吗啡（69.5）都高。药物在体内有限的积蓄和迅速的清除使患者能迅速苏醒。镇痛的深度与剂量有关，并且可以调节到适合于手术的痛觉水平。

舒芬太尼的不良反应为典型的阿片样症状，如呼吸抑制、骨骼肌强直、肌阵挛、低血压、心动过缓、恶心、呕吐、眩晕、缩瞳和尿潴留。在注射舒芬太尼的部位偶有瘙痒和疼痛的表现。

舒芬太尼必须在医院和具有气管插管及人工呼吸设施的条件下使用。每次给药后，都应对患者进行足够时间的监测。对具有颅脑创伤和颅内压升高的患者在使用时需要注意，避免对有脑血流量减少的患者应用快速的静脉注射方法给予舒芬太尼。舒芬太尼深度麻醉引起的呼吸抑制，可持续至手术后；呼吸抑制和剂量相关，可用特异性拮抗药（如纳洛酮）使其完全逆转；由于呼吸抑制持续的时间可能长于其拮抗药的效应，有可能需要重复使用拮抗药。麻醉期间的过度换气可能减少呼吸中枢对二氧化碳的反应，也会影响手术后呼吸的恢复。可通过缓慢静脉注射的方法预防舒芬太尼导致的肌肉僵直，或同时使用苯二氮类药物或肌松药。如果手术前所用的抗胆碱药物剂量不足，或舒芬太尼与非迷走神经抑制的肌松药合并使用时，可能导致心动过缓甚至心搏停止，心动过缓可用阿托品治疗。对甲状腺功能减退、肺部疾病、肝和（或）肾功能不全、老年人、肥胖，以及酒精中毒和使用过其他已知对中枢神经系统有抑制作用的药物的患者，在使用舒芬太尼时均需要特别注意，建议对这些患者进行较长时间的手术后观察。使用舒芬太尼后，患者不能驾车或操作机器；患者应该在家里受到护理，不能饮用含乙醇的饮料。对于2～12岁的儿童，在以枸橼酸舒芬太尼为主的全身麻醉中，用药总量建议为10～12μg/kg体重；如果临床表现镇痛效应降低时，可追加1～2μg/kg体重。其他注意的事项：①剩余药液应该丢弃；②使用前应对容器及溶液进行仔细检查，正常溶液为清澈、无色、无颗粒状态，破损容器内的舒芬太尼应该丢弃。

对舒芬太尼或其他阿片类药物过敏者应禁用。因舒芬太尼可以引起新生儿的呼吸抑制，所以分娩期间或实施剖宫产术期间、婴儿剪断脐带前禁止静脉内应用舒芬太尼。禁用于新生儿、妊娠期和哺乳期的妇女；如果哺乳期妇女必须使用舒芬太尼，则应该在用药后24h才能哺乳婴儿。禁与单胺氧化酶抑制药同时使用；在使用舒芬太尼前14d内用过单胺氧化酶抑制药者，禁用舒芬太尼。急性肝卟啉症禁用舒芬太尼。患有呼吸抑制疾病的患者禁用，因用其他药物而存在呼吸抑制者禁用。低血容量症及低血压患者禁用。重症肌无力患者禁用。

应该根据个体反应及临床情况的不同来调整舒芬太尼的使用剂量。应当考虑患者的年龄、体重、一般情况和同时使用的药物等。使用剂量也取决于手术的难度和持续时间及所需要的麻醉深度。在计算进一步的使用剂量时应考虑初始用药的作用。在诱导麻醉期间可以加用氟哌利多以防止恶心和呕吐的发生。

用药的途径和方法：舒芬太尼采用静脉内快速注射或静脉滴注。用药的时间间隔长短取决于手术的持续时间。根据个体的需要可重复给予额外的（维持）剂量。成人，当作为复合麻醉的一种镇痛成分应用时，按体重0.5～5.0μg/kg的剂量进行静脉注射或者加入输液管中在2～10min滴完；当临床表现显示镇痛效应减弱时，可按体重0.15～0.7μg/kg追加维持剂量（相当于舒芬太尼注射液0.2～1.0ml/70kg体重）。当作为单独的麻醉药用于静脉给药诱导时，剂量为按体重8～30μg/kg。当临床表现显示麻醉效应减低时，可按体重0.35～1.4μg/kg追加维持剂量（相当于舒芬太尼注射液0.5～2.0ml/70kg体重）。

体弱患者和老年患者，以及使用呼吸抑制药的患者，应减少舒芬太尼用量。而对于接受过阿片类药物治疗的或有过阿片类滥用史的患者，则需要使用较大剂量的舒芬太尼。

（2）时辰药理学：女性分娩期鞘膜内注射10μg后，舒芬太尼镇痛作用持续时间的平均值为（93.0±3.8）min，而且表现出非常明显的12h节律性，具有两个峰值时间点，一个是接近午夜时分，另一个是接近中午时间。然而，鞘膜内给予舒芬太尼的镇痛作用持续时间，在一天的整个时间内表现出约30%变异，不过这种变异的模式是短暂的。因此，涉及鞘膜内给予阿片类药物的后续研究应该考虑给药的时间。

4．美沙酮

（1）一般药理学：美沙酮（Methadone）是一种人工合成的强效阿片类镇痛药，是典型的µ-受体激动药，镇痛作用与吗啡相似，镇痛效力与吗啡相当或略强，但持续时间较长；镇静、抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压作用较吗啡弱。耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起吗啡原有的欣快感，吗啡停药后亦不出现戒断症状，可使吗啡等的成瘾性减弱，因此，美沙酮被广泛用于治疗吗啡和二醋吗啡成瘾；美沙酮也可用于创伤、手术后、晚期肿瘤等各种疼痛及各种原因引起的剧痛。

美沙酮不良反应一般为恶心、呕吐、便秘、头晕、口干和抑郁等；长期使用易致多汗、淋巴细胞数目增多、血浆白蛋白和糖蛋白及催乳素水平升高；皮下注射有局部刺激作用，可引起疼痛和硬结；少数患者用量过大时引起失明，下肢瘫痪。少数患者服用后可出现危及生命的不良反应，如Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速等心脏毒性。用于阿片类药物成瘾者的替代治疗时，肺水肿是过量中毒的主要死因。

成人，口服，每次5～10mg，10～15mg/d；极量，每次10mg，20mg/d；小儿，按体重0.7mg/（kg·d），分4～6次给药。皮下注射或肌内注射，每次2.5～5mg，10～15mg/d；极量，每次10mg，20mg/d。三角肌注射血浆峰值高，作用出现快，因此可采用三角肌注射。

呼吸功能不全者及幼儿禁用；禁用于分娩止痛。不宜做静脉注射；勿与碱性药物、氯甲酚、氧化剂、碘化物、汞盐、糖精钠等配伍使用。

（2）时辰药理学：Lenox等证实美沙酮对机体的毒性有明显的昼夜节律，大鼠灌胃给予美沙酮47mg/kg体重，最大毒性在暗期初期，最小毒性在暗期后期。

5．喷他佐辛

（1）一般药理学：喷他佐辛（Pentazocine）为苯吗喃类三环化合物，为阿片受体部分激动剂，主要激动κ受体和拮抗μ受体；镇痛强度为吗啡的1/3，为哌替啶的3倍。镇痛效力较强，皮下注射喷他佐辛30mg约相当于吗啡10mg的镇痛效应，适用于各种慢性剧痛。因为喷他佐辛依赖性很小而没有被列入麻醉药品，但仍为“精神药物”范围。

喷他佐辛常见的不良反应有镇静、嗜睡、眩晕、出汗、轻微头痛；恶心、呕吐少见。剂量过大引起呼吸抑制，血压升高，心动过速，精神失常或错乱。喷他佐辛较其他阿片类药物更常产生幻觉、思维过程改变和晕厥，也可出现失眠和噩梦；抑郁状态是使用该药后引起的一个最常见的情绪紊乱方面的不良反应。

国外认为喷他佐辛不易成瘾，故列为非成瘾性镇痛药。但据报道喷他佐辛连续用药1年以上，也出现成瘾的现象，故仍需注意。对吗啡耐受的患者，使用喷他佐辛能减弱吗啡的镇痛作用，并可促使成瘾者产生戒断症状。喷他佐辛能够加强括约肌对胆汁流出的阻力，因此不推荐在胆道内镜检查之前或对有胆道疾病的患者使用。喷他佐辛一部分在肝内代谢，另一部分以原型的形式从肾脏排出，故肝肾功能减退的患者应慎用。喷他佐辛不可用于缓解心肌梗死引起的疼痛，因为喷他佐辛有升高肺动脉压和中心静脉压而加重心脏负荷的倾向。长期反复注射喷他佐辛，可使皮下组织或肌肉内产生无菌性脓肿、溃疡和瘢痕形成。颅内压升高、孕妇、肝肾功能损害者应慎用。喷他佐辛抑制呼吸，对呼吸功能不全的患者用药应谨慎。

喷他佐辛可静脉注射、肌内注射或皮下注射给药，每次30mg。肌内注射后15min血浆浓度达高峰。肌内注射半衰期约为2h。口服给药后1h达峰值，1次给药可维持5h以上，每次25～50mg；必要时每隔3～4小时给药1次；最大量600mg/d。12岁以下儿童的剂量尚未确定。

（2）时辰药理学：在交叉实验设计中，由于给药时间的变化，比格犬静脉注射喷他佐辛后，喷他佐辛的稳态分布容积和β消除相分布容积及生物半衰期（t1/2β）在夜间均显著增加，表明喷他佐辛体内过程具有昼夜节律变化，但总清除率保持不变。

6．曲马朵

（1）一般药理学：曲马朵（Tramadol）是一种新型的人工合成的镇痛药，为可待因的类似物，有弱的μ-阿片受体激动作用，与μ-受体的亲和力为吗啡的1/6 000，镇痛强度与喷他佐辛相当；此外，曲马朵能通过去甲肾上腺素（norepinephrine）和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等单胺类递质对疼痛的缓解起协同调控作用。去甲肾上腺素与5-HT等递质参与脊髓水平以下伤害性刺激的调控，阻断伤害性冲动的传导而降低疼痛的敏感性，曲马朵通过抑制中枢神经元对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取而发挥作用。曲马朵能够缓解轻度到重度的疼痛，与其他镇痛药相比，曲马朵成瘾性及耐受性均较小，属于非麻醉性中枢镇痛药，而且对心血管及呼吸系统影响不明显，近年来应用日趋广泛。

曲马朵不良反应有出汗、眩晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等；还可引起癫，癫发作是曲马朵成瘾后的一个非常重要的症状；静脉注射过快可有颜面潮红、一过性心动过速。

肾、肝功能不全者，有心脏疾病的患者应酌情减量使用或慎用曲马朵。禁与单胺氧化酶抑制药同用。与乙醇、镇静药或其他有中枢神经系统作用的药物合用会引起急性中毒。对阿片类药物过敏者慎用。因不能抑制吗啡的戒断症状，故不能作为对阿片类有依赖性患者的代用品。孕妇与哺乳期妇女应由医生指导决定可否使用。

曲马朵可静脉注射、肌内注射、皮下注射、口服及直肠给药。每次给药50～100mg，每日2或3次，日剂量最多400mg。

（2）时辰药理学：曲马朵对小鼠的镇痛作用存在昼夜差异，小鼠腹腔注射曲马朵（33mg/kg体重）镇痛效应的峰值在暗期后期；实际观察到的峰值时间在04:00，拟合曲线在05:30附近。曲马朵在小鼠体内的药动学也存在用药的时间依赖性，小鼠腹腔注射曲马朵（52mg/kg体重），16:00用药组给药后20min与30min的血药浓度明显低于04:00用药组相应时间点的血药浓度，16:00用药组血浆清除率大于04:00用药组，t1/2、AUC则小于04:00用药组，各参数的差异在统计学上均有显著性意义。小鼠腹腔注射曲马朵（185mg/kg体重）的急性毒性也表现出明显的昼夜节律，且与血药浓度的昼夜节律呈正相关性，暗期（动物活动期）用药毒性大于明期（动物休息期），24:00用药死亡率最高，为95%，16:00用药死亡率最低，为65%，两组间有显著性差异。

7．二醋吗啡

（1）一般药理学：二醋吗啡（Heroin）源于鸦片，是鸦片类毒品系列中的精制品，是吗啡二乙酰的衍生物。二醋吗啡使用初期有欣快感，无法集中精神，会产生梦幻现象；过量使用可引起急性中毒，症状包括昏睡、呼吸抑制、低血压、瞳孔缩小。二醋吗啡具有高度心理及生理依赖性，长期使用后停药会发生渴求药物、不安、流泪、流汗、流鼻水、易怒、发抖、寒战、厌食、腹泻、身体蜷曲、抽筋等戒断症状。二醋吗啡成瘾较快，一旦成瘾极难戒治。

（2）时辰药理学：对二醋吗啡的前瞻性及观察性研究表明，连续病例给予过量（非致死剂量）的二醋吗啡的分布表现出昼夜节律性，峰值出现在下午到傍晚期间，用于抢救昏迷患者的纳洛酮的每小时平均量的分布却表现出相反的昼夜节律变化，峰值出现在早晨，住院治疗的风险在03:00—08：59显著增加；给予致死剂量（具有精确的或推测的死亡时间）的二醋吗啡的分布也表现出昼夜节律变化，峰值出现在傍晚，死亡的风险也是在03:00—08：59显著增加。这些研究结果为机体对过量剂量的阿片制剂（二醋吗啡）敏感性的昼夜节律变化的存在提供了证据。