他汀类药物

【历史演进】

他汀类药物是细胞内胆固醇合成限速酶及三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。由于这类药物的英文名称均含有“statin”故常简称为他汀类。自1987年第一个他汀类药物洛伐他汀被批准用于治疗高脂血症以来，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀及瑞舒伐他汀陆续上市，其中西立伐他汀引起安全性问题已退市，现国内有6种他汀类药物可供临床选用。

随着循证医学研究的逐渐出现，指导和促进了降脂治疗指南的进一步更新：从ATPⅠ（1988）→ATPⅡ（1993）→ATPⅢ（2001）→ATPⅢ更新（2004）。

另外中国的降脂指南也进一步演进：血脂异常防治建议（1997年）→中国成人血脂异常防治指南（2006年）。

【药理作用】

1．调脂作用 他汀类通过抑制细胞内游离胆固醇合成早期阶段的限速酶三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA），造成细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强，加速了循环血液中VLDL残粒和LDL的清除。

2．心血管系统的防治和保护作用 减少凝血因子1水平和黏度；增强移植后的免疫耐受；减少血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集；增加游离胆固醇；减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织细胞因子的释放以及活化内皮细胞内的NO合成酶、NO而扩张血管和减少栓塞，表现为改善内皮功能、抗血小板聚集、减轻或消除炎症反应及抑制动脉粥样硬化进展。

【药动学】

不同的他汀类药物有不同的药动学特征（表3-1）。

表3-1　6种他汀类药物的药动学特征

（1）安全性为肌肉、肝脏、肾脏等的不良反应的发生率为每年1 000人

【适应证】

1．原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常 降脂治疗的靶标：LDL-C是降脂治疗的主要靶标，高三酰甘油血症的（≥2．20mmol／L）者第二治疗靶标是非HDL-C（非HDL-C＝VLDL-C＋LDL-C），其治疗目标较LDL-C治疗目标高0．78mmol／L。他汀类降低LDL-C和非HL-C的百分比相似。

2004年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家组发表了对ATPⅢ指南的修订报告。指出：治疗性生活方式改变仍是必不可少的重要措施；建议高危患者降低LDL-C的目标是2．60mmol／L；高危或中度高危患者接受降LDL-C药物治疗时，建议治疗强度应使LDL-C至少降低30%～40%。不同危险分层见表3-2，高脂血症开始治疗及治疗目标值见表3-3。

以他汀类为基础的联合治疗流程见图3-1。

表3-2　心血管病综合危险分层

表3-3　高脂血症开始治疗标准值及治疗目标值

（1）TLC．治疗性生活方式改变

2．急性冠脉综合征降脂治疗 欧洲心脏病学会2002年公布的非ST段抬高急性冠脉综合征治疗指南建议降脂治疗应该尽可能早的开始，无论LDL-C水平如何，他汀类降脂药物可明显降低其病死率以及冠状动脉事件发生率。

血脂异常与动脉粥样硬化的关系：①粥样斑块中的胆固醇主要来自LDL-C；②LDL-C增高是一强效、持续的冠心病危险因素，降低LDL-C可预防冠心病；③低HDL-C是一强效、持续的冠心病危险因素；④三酰甘油（TG）升高的致动脉粥样硬化作用尚未肯定。此关系与大量流行病学资料和降LDL资料相符。LDL-C每改变0．78mmol／L，CHD的相对危险成比例地改变约30%。

图3-1　以他汀类为基础的联合治疗流程图

3．稳定型心绞痛者降脂治疗 最近几项临床试验显示，稳定型心绞痛患者也需要进行降脂治疗。LDL-C与CHD相对危险呈对数线性关系，LDL-C每降低1%，主要CHD事件相对危险约降低1%。

如HPS和PROVE-IT研究明确提示，将LDL-C降至2．60mmol／L以下，还可能进一步获得临床益处。从绝对危险看，以LDL-C＜1．82mmol／L为高危患者的调脂目标优于2．60mmol／L。LDL-C每改变0．78mmol／L，CHD的相对危险成比例地改变约30%。

以上实验进一步支持了稳定型心绞痛也需进一步强化降脂的观念。

4．高血压患者的调脂治疗 ASCOT-LLA研究10 305例高血压（合并3个危险因素）患者，平均LDL-C为3．43mmol／L，阿托伐他汀10mg／d。计划5年，提前2年结束。阿托伐他汀组LDL-C平均下降1．1mmol／L（29%）。主要终点减少36%（P＝0．000 5）；脑卒中减少27%（P＝0．024；总心血管事件减少21%，P＝0．000 5）；冠心病事件减少29%（P＝0．000 5）。提示调脂治疗在高血压患者中具有重要潜力，尤其对于合并其他危险因素的病人。

注：★　对于高血压病人应常规进行血脂检查，如果患者同时有心血管其他危险因素，即使血浆胆固醇不高，也应给予他汀类药物进行降脂治疗。

5．其他 他汀类药物在防治慢性心力衰竭、防治周围动脉疾病、抗心律失常、保护心脏瓣膜及治疗类风湿关节炎方面作用也有报道，但证据欠缺。

【剂量范围及疗效】

见表3-4、表3-5。

表3-4　他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较

表格中每种他汀类药物首行剂量即为该药物的起始剂量

表3-5　他汀类降低LDL-C水平30%～40%所需要剂量（mg）

注：★　当他汀类药物剂量增大1倍时，其降低TC幅度仅增加5%，降LDL-C幅度增加7%，但不良反应明显增加。

★　因此应根据不同疾病的靶目标和起始值选择不同他汀药物。

★　临床治疗不能达标时，换用更强的他汀类药物可以提高达标率。

★　他汀类剂量加倍时需考虑风险和效益之间平衡。

【禁忌证】

1．活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍正常值上限的患者。

2．严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率＜30ml／min）。

3．肌病患者。

4．妊娠期间、哺乳期间。

注：★　易致肌病的情况：高龄，尤其＞80岁者；体型瘦小虚弱；多系统疾病，如慢性肾功能不全，尤其是糖尿病所致者；围术期；药物或饮食不良相互作用；剂量过大。治疗前后测CK及肌肉情况，如CK超过正常上限5倍应停药。

★　肝功能损伤：发生率见表3-2，建议开始治疗前及开始治疗后3个月进行肝功能检测。如出现肝功能异常如ALT超过正常上限3倍应停用或减低剂量，5倍以上为停药绝对指征。

★　上述他汀类药物经过肾脏清除者，可发生蛋白尿，但发生率较低，大多为肾小管源性，通常是短暂的，并可在继续治疗过程中回复，轻中度肾功能不全无需调整用量，重度肾功能不全者慎用。

★　经过CYP3A4途径代谢的他汀类药物（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀）与下列药物合用时需注意。①CYP3A4诱导剂：苯妥英钠、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、金丝桃。②CYP3A4抑制剂：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、地塞米松、胺碘酮、地尔硫、维拉帕米、三环类抗抑郁药、咪达唑仑、舍曲林、西柚汁、环孢素等。

★　经过CYP2C9代谢他汀类（瑞舒伐他汀、氟伐他汀）与下列药物合用时需注意。①诱导剂：利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、曲格列酮。②抑制剂：酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑。