一、β受体激动药(多巴胺、多巴酚丁胺)
【药理作用】
1.多巴胺 去甲基肾上腺素的前体。兴奋α、β受体及多巴胺受体。小剂量[1~2μg(kg·min)]时,兴奋多巴胺受体,使肾动脉、肠系膜动脉及冠状动脉扩张,肾血流滤过率增加、有利尿作用。中剂量[2~10μg(kg·min)]时,兴奋β1受体,增加心肌收缩力和心输出量,降低外周阻力。大剂量[>10μg(kg·min)]时,主要兴奋α和β1受体,心输出量增加,动、静脉收缩,外周阻力加大,血压上升。
2.多巴酚丁胺 人工合成的儿茶酚胺类药物,有较强的正性肌力作用。为选择性β1受体激动药,对β2受体及α受体作用较弱。
【药动学】
1.多巴胺 口服无效,静注5min内起效,持续5~10min,作用时间的长短与用量不相关。在肝、肾及血浆中降解成无活性的化合物。一次用量的25%左右,在肾上腺神经末梢代谢成去甲基肾上腺素。半衰期约为2min。经肾排泄,约80%在24h内排出,尿液内以代谢物为主,极小部分为原型。
2.多巴酚丁胺 口服无效,静脉注入1~2min起效,如缓慢滴注可延长到10min,一般静注后10min作用达高峰,持续数分钟。清除率为244L/h,半衰期约为2min,在肝脏代谢成无活性的化合物。代谢物主要经肾脏排出。
【适应证】
1.多巴胺 适用于洋地黄和利尿药无效的顽固性心力衰竭、心脏手术后急性心力衰竭、心源性休克等。补充血容量后休克仍不能纠正者,尤其有少尿及周围血管阻力正常或较低的休克以及急性无尿性肾衰竭等。
2.多巴酚丁胺 用于慢性充血性心力衰竭失代偿期,急性心肌梗死、心肌炎、心脏手术后伴发心力衰竭,心源性休克等。作为短期支持治疗。
注:★ 相同点:适于慢性心力衰竭加重患者短期应用。
★ 不同点:多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能,故对低心排血量且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。多巴胺有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用,故对低心排血量伴明显血压偏低的患者,多巴胺缩血管作用优于多巴酚丁胺。
【剂量及用法】
1.多巴胺 开始时以1~5μg/(kg·min),10min内以1~4μg/(kg·min)速度递增,以达到最大疗效。慢性顽固性心力衰竭,静脉滴注开始时,以0.5~2μg/(kg·min)逐渐递增。多数病人按1~3μg/(kg·min)分给予即可生效。如危重病例,先按5μg/(kg·min)滴注,然后以5~10μg/(kg·min)递增至20~50μg/(kg·min),以达到满意效应。
注:★ 对于急性心力衰竭患者,因患者对多巴胺的反应个体差异大,应由小剂量开始逐渐增量,以不引起心率加快和血压升高为度。
2.多巴酚丁胺 通常从2~3μg/(kg·min)开始,无需给予负荷量。然后根据情况调整速度,可增加到20μg/(kg·min)。在<15μg/(kg·min)的剂量时,心率和外周血管阻力基本无变化;偶用>15μg/(kg·min),但需注意过大剂量有可能加速心率并产生房性或室性心律失常。
注:★ 多巴酚丁胺滴注时间延长(24~48h)可引起耐药性,并使血流动力学效应部分丢失。
【禁忌证】
1.多巴胺 快速型心律失常、动脉硬化、高血压及血管阻塞性疾病、甲状腺功能亢进、糖尿病、雷诺病、嗜铬细胞瘤患者等禁用。
2.多巴酚丁胺 对本品过敏者禁用。梗阻性肥厚型心肌病不宜使用。严重的机械梗阻,如重度主动脉瓣狭窄者禁用。低血容量时应用本品可加重,故用前须先加以纠正等。
【不良反应】
1.多巴胺 常见有胸痛、呼吸困难、心悸、心律失常(尤其用大剂量)、全身软弱无力感等。
2.多巴酚丁胺 可有心悸、恶心、头痛、胸痛、气短等不适症状。
【药物相互作用】
1.两药相同点 ①与硝普钠、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺合用,注意心排血量的改变。②与β受体阻滞药同用,可拮抗本品对β1受体的作用。③与全身麻醉药尤其环丙烷、氟烷等同用,室性心律失常发生的可能性增加。
2.两药不同点
(1)多巴胺:①大剂量多巴胺与α受体阻滞药同用,后者的扩血管效应可被本品的外周血管的收缩作用拮抗。②与硝酸酯类同用,可减弱硝酸酯的抗心绞痛及多巴胺的升压效应。③与利尿药同用,一方面本品可使肾血流量增加,可增加利尿作用;另一方面本品自身还有直接的利尿作用。④与三环类抗抑郁药同时应用,可引起心律失常、心动过速、高血压。⑤与苯妥英钠同时静注可产生低血压与心动过缓。在用多巴胺时,如必须用苯妥英钠抗惊厥治疗时,则须考虑两药交替使用。
(2)多巴酚丁胺:本品不得与碳酸氢钠等碱性药物混合使用。
二、磷酸二酯酶抑制药(代表药物为米力农、氨力农)
【药理作用】
米力农与氨力农均为磷酸二酯酶抑制药。兼有正性肌力作用和血管扩张作用,正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶,使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高,细胞内钙增加,心肌收缩力加强,心排血量增加。其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉所致,从而可降低心脏前、后负荷,降低左心室充盈压,改善左室功能,增加心脏指数,但对平均动脉压和心率无明显影响。
注:★ 米力农的正性肌力作用较氨力农强10~30倍且耐受性较好。
【药动学】
1.米力农 静脉给药5~15min起生效,清除半衰期为2~3h,蛋白结合率70%。
2.氨力农 消除半衰期约3.6h,心力衰竭患者静脉注射后消除半衰期约5.8h,主要通过尿以原药及数种代谢物形式排泄。
【适应证】
1.米力农 适用于充血性心力衰竭短期静脉用药。
2.氨力农 临床适用于治疗各种原因引起的急、慢性心力衰竭,如充血性心力衰竭的短期治疗,尤其对洋地黄、利尿药和扩血管药反应差的。
注:★ 对于慢性心力衰竭患者,长期应用此类药物,不仅不能改善症状或临床情况,反而增加病死率,因此不主张对该类患者长期应用此类药。
★ 但对心动过缓或洋地黄中毒者,短期应用疗效较好。
★ 对于急性心力衰竭患者,特别是针对缺血性心力衰竭患者,应用此类药物的安全性的研究目前数据不足。
【剂量及用法】
1.米力农 开始10min以50μg/(kg·min)速度静点,再以0.375~0.75μg/(kg·min)的剂量维持滴注。最大剂量不超过1.13mg/(kg·d)。
2.氨力农 初始给0.25~0.75mg/kg静注,再以1.25~7.5μg/(kg·min)维持滴注。最大剂量不宜超过5~10mg/(kg·d)。
注:★ 米力农的心血管效应与剂量有关,小剂量时主要表现为正性肌力作用,当剂量加大逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时,其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。
★ 可以通过开始即静脉滴注,而不是大剂量静注来避免外周静脉扩张引起的低血压。
【禁忌证】
1.米力农 严重室性心律失常、对本品过敏者禁用。
2.氨力农 严重低血压、重度瓣膜狭窄禁用。
【不良反应】
1.米力农 较氨力农少见少数有头痛、室性心律失常、无力、血小板计数减少等过量时可有低血压、心动过速等。
2.氨力农 少数出现胃肠反应、血小板减少、肝功能损害、室上性和室性心律失常,偶有胸痛及注射局部刺激反应。低血压,偶可见过敏反应。
【注意事项】
1.两药相同点 ①不宜用于重度瓣膜狭窄症。②可能加重肥厚性心肌病的流出道梗阻。③合并用强利尿药时,应注重纠正血容量不足与电解质失衡。④对房颤或房扑患者,本品可增加房室传导,导致心室率增快,宜先用或联合应用控制心室率的药物。⑤肝、肾功能损害严重者慎用。⑥尚无用于孕妇、哺乳期妇女及儿童的经验,使用时需权衡利弊。
2.两药不同点
(1)米力农:①与多巴胺,多巴酚丁胺使用有协同作用。②因本药有较强的血管扩张作用,严重低血压或血容量不足者应慎用。
(2)氨力农:①氨力农在溶媒中成盐速度较慢,需40~60℃温热、振摇、待溶解完全后,方可稀释使用。②本品必须先用注射氨力农溶剂溶解,再以生理盐水稀释后使用,不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀释。③与呋塞米混用立即产生沉淀。
三、钙增敏药(代表药物如:左西孟旦)
【药理作用】
该药与心脏肌钙蛋白C的结合可以增强心脏肌钙蛋白C对钙离子的敏感性,增强心肌收缩力,而无需提高细胞内的钙浓度,不影响心率、心肌耗氧量未见明显增加。
注:★ 抗心力衰竭作用机制
(1)钙离子敏感作用:可直接与肌钙蛋白C相结合,增强心脏肌钙蛋白C对钙离子的敏感性,从而使心肌收缩力增加。
(2)磷酸二酯酶抑制作用,可使心肌细胞内cAMP浓度增高,发挥额外的正性肌力作用。
(3)血管扩张作用,通过激活ATP敏感的钾离子通道使血管扩张。
【药动学】
左西孟旦有一个有效的乙酰化代谢产物,也是Ca2+浓度依赖性的钙增敏药,其半衰期约为80h,因此24h输注可延长其血流动力学效应。药物主要通过尿和胆汁两条途径排泄。
【适应证】
1.适用于有低心输出量心力衰竭症状伴无严重低血压的心肌收缩功能障碍的患者。
注:★ 具有代表性的研究LIDO,结果显示左西孟旦在增加心输出量和降低肺毛细血管楔压方面要明显优于多巴酚丁胺,并且病死率要显著低于多巴酚丁胺组。
★ 临床研究显示该药用于心力衰竭恶化期患者收缩压应>90mmHg。
★ 有研究表明中度CHF患者在已接受血管转化酶抑制药、利尿药及地高辛等治疗后,加用口服左西孟旦能进一步改善心力衰竭患者的血流动力学紊乱。
2.心肌缺血后对心脏收缩能力的支持。
注:★ 试验表明左西孟旦不仅会增加心肌缺血合并左心衰竭患者的心输出量,还能减小心肌梗死的面积。
但对于严重冠状动脉狭窄和局部心肌缺血的患者,应用仍然需要谨慎。
3.还可应用于心肌顿抑的治疗、心脏手术患者围术期的治疗及右心功能不全患者的治疗等,但长期应用是否获益,目前临床研究较少,有待进一步证实。
【剂量及用法】
首剂12~24μg/kg静推(超过10min),随后给予持续静脉滴注,剂量为0.05~0.1μg/(kg·min)。其血流动力学作用具有剂量依赖性,可逐渐滴定至最大剂量0.4~0.6μg/(kg·min)。建议持续6~24h输注。
【禁忌证】
收缩压<90mmHg的心力衰竭患者目前不推荐应用,对本药过敏者禁用。
【不良反应】
本品通常耐受良好,常见的不良反应为头痛和低血压,发生率为5%,另外可见心动过速和心悸。与其他血管扩张药同时使用,可增加低血压的发生率。
【药物相互作用】
左西孟旦与其他心血管系统药物如β受体阻滞药、ACEI抑制药、钙拮抗药、硝酸酯类药物、地高辛、华法林、阿司匹林等联用时,相互影响较小。
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