口服β受体阻滞药的安全应用

【药理作用】

β受体阻滞药预防心血管疾病和保护心血管的作用机制可能是多方面的。拮抗儿茶酚胺的心脏毒性为其主导作用。其他作用机制如下。

1．抗高血压作用。伴有心排血量减少，抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ生成，阻断突触前α肾上腺素能受体（减少去甲肾上腺素从交感神经末端释放），降低中枢血管运动活性。

2．抗缺血作用。通过降低心率、心脏收缩力和收缩压，降低心肌耗氧量。并且，心率减慢使舒张期延长，有利于增加心肌灌注。

3．通过阻断肾小球旁细胞的β1肾上腺素能受体减少肾素释放和减少血管紧张素Ⅱ与醛固酮的生成。

4．改善左心室的结构和功能，使扩大的左心室变小和提高左心室射血分数的机制。减慢心率；抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸从脂肪组织释放，改善心肌能量代谢；上调β肾上腺素能受体；减少心肌氧化负荷。

5．抗心律失常作用。直接的心电生理作用（减慢心率，抑制异位起搏点的自发放电，减慢传导，延长房室结不应期），抑制交感兴奋，减少心肌缺血，改善压力感受器功能和预防儿茶酚胺诱导的低血钾。

6．降低猝死。可使心室颤动阈值升高60%～80%；阻断中枢交感神经，使外周交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；降低心率，稳定心电活动。

【药动学】

根据药物动力学特征，β受体阻滞药分为脂溶性（如美托洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、普萘洛尔等）、水溶性（如阿替洛尔等）和平衡性清除药物（如比索洛尔、阿罗洛尔）。

脂溶性药物快速完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝内广泛代谢（首关效应），因此其生物利用度低（10%～30%）。清除半衰期短（1～5h），容易通过血脑屏障，进入中枢神经系统，可能是它们的中枢副作用较常见的原因。但这些药物预防猝死的作用可能比水溶性药物强，已在高血压、急性心肌梗死和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模研究中证明能显著降低心血管死亡率。

水溶性β受体阻滞药完全从胃肠道吸收，而以原型或活性代谢产物从肾脏排出，其半衰期长（6～24h），与其他肝代谢药物无相互作用。它们很少通过血脑屏障。肾小球滤过率减低（老年人、肾功能不全）时，清除半衰期延长。

平衡性清除药物中，比索洛尔和阿罗洛尔具有低的首次通过代谢，可进入中枢神经系统，以对等比例从肝肾途径清除。

注：★　虽然和水溶性相比，脂溶性β受体阻滞药具有生物利用度低、通过血脑屏障等缺点，但这些药物预防猝死的作用可能比水溶性药物强。已在高血压、急性心肌梗死和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模研究中证明能显著降低心血管死亡率。

★　常用药物代谢特点总结见表8-1。

★　比索洛尔10mg与美托洛尔100mg或卡维地洛25mg的效果相当。

表8-1　常用β受体阻滞药的药动学特征

（续　表）

【适应证】

1．心力衰竭 根据2007年慢性心力衰竭治疗指南指出β受体阻滞药的应用要点如下。

（1）所有慢性收缩性心力衰竭，NYHAⅡ～Ⅲ级，病情稳定及阶段B，无症状心力衰竭或NYHAⅠ级（LVEF＜40%），均需用β受体阻滞药，且终生应用，除非有禁忌或不能耐受。

（2）NYHAⅣ级心力衰竭需待病情稳定（4d内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。

（3）应在利尿药和ACEI基础上加用β受体阻滞药。应用低或中等剂量ACEI时可尽早加用β受体阻滞药。

（4）起始治疗前患者需无明显液体潴留，体重恒定（干体重），利尿药已维持在最合适剂量。

（5）推荐琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小量开始（琥珀酸美托洛尔12．5mg／d，比索洛尔1．25mg／d，卡维地洛3．125mg，2／d），每2～4周剂量加倍。结合国情，也可用酒石酸美托洛尔，从6．25mg，3／d开始。

注：★　MERIT-HF、CIBIS-Ⅱ和COPERNICUS等临床试验证实了美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛长期治疗能显著改善心力衰竭的预后，而其他β受体阻滞药治疗CHF的安全性和有效性尚无充分的循证医学证据。

（6）用药后清晨静息心率55～60／min为用药目标剂量或最大耐量，应采用目标剂量或最大耐受剂量维持。β受体阻滞药治疗心力衰竭的临床效果需经2～3个月才显示出来，最显著的疗效约在治疗后的12个月。

2．心绞痛 β受体阻滞药具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用，提高室颤阈，减轻心脏血管损害，降低心肌再梗死率，改善梗死后左室重构。

3急性心肌梗死 2004年ACC／AHA指南中指出，在心肌梗死早期，如果没有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服β受体阻滞药（Ⅰ／A）；对于ST段抬高的AMI患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉β受体阻滞药（Ⅱ／B）。大多数病人可耐受经临床试验证实的β受体阻滞药的靶目标剂量或最大耐受量，临床判定的指标是将静息心室率控制在50～60／min。

注：★　β受体阻滞药治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量的临床研究所证实。来自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及CADILLAC研究的资料提示，β受体阻滞药用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率。因此，各个国家或地区的指南均将β受体阻滞药作为AMI患者挽救生命的一线用药。

4．心肌梗死后二级预防 专家共识明确指出，对于没有禁忌证的所有心肌梗死病人，都应无限期终身使用β受体阻滞药（Ⅰ／A）。

注：★　并不是目前所有用于临床的β受体阻滞药都具有心肌梗死后二级预防的作用，获得阳性结果的包括普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛，而阿替洛尔、氧烯洛尔等却没有显示有益的临床结果。

5．高血压 通过对既往β受体阻滞药用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床研究的回顾，对近年来临床试验和荟萃分析的解读，以及对2006年英国NICE／BHS成人高血压指南的分析，中国专家对β受体阻滞药用于治疗高血压达成以下共识。

（1）β受体阻滞药仍然是临床上治疗高血压有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。

β受体阻滞药治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭的患病率。许多大规模临床治疗试验已经提供了充分的证据。国际高血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性BPLTTC荟萃分析均显示，β受体阻滞药在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或ACEI无显著差别。

在MAPHY研究中，对3 234例轻中度高血压患者平均4．2年的随访显示，美托洛尔与利尿药具有相同的降压疗效，但总死亡率、心源性死亡和心源性猝死发生在美托洛尔组显著低于利尿药组（P＜0．05）。基于β受体阻滞药多年来治疗高血压的大量循证医学证据，国内、外的高血压治疗指南均将β受体阻滞药推荐作为治疗高血压的有效药物。

（2）鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，除一些特殊人群（飞机驾驶员），一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。

注：★　2006年英国指南明确提出β受体阻滞药不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物，该指南主要基于Lindholm等2005年发表在Lancet杂志上的荟萃分析。该文收集了β受体阻滞药治疗高血压的20项临床研究。结果显示，与其他降血压药物相比，β受体阻滞药治疗使卒中的相对危险性增加16%，使2型糖尿病的发病率也显著增加。

（3）但目前使用β受体阻滞药进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药。

（4）β受体阻滞药对合并以下情况的高血压患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）、冠心病（稳定／不稳定型心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者（高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进、高原生活者等）；禁忌使用或不能耐受ACEI／ARB的年轻高血压患者。

（5）在临床用药中，注意尽量选用无内在拟交感活性、对β1受体选择性较高或兼有α受体阻断作用的β受体阻滞药，以减少长期用药的不良反应。选择性β1受体阻滞药和兼有α受体阻断作用的β受体阻滞药不同于传统非选择性β受体阻滞药，它们对糖、脂代谢的影响以及对外周血管的影响相对较小，可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。

（6）β受体阻滞药与其他药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。β受体阻滞药与长效二氢吡啶类CCB或α受体阻滞药的联合，不仅能获得协同降压作用，可以抑制CCB或α受体阻滞药引起的反射性交感神经兴奋；从靶器官保护的角度来讲，β受体阻滞药与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消β受体阻滞药潜在的对糖代谢的不利影响。

（7）在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量β受体阻滞药与噻嗪类利尿药的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性。

（8）对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者，以及60岁以上的老年患者（注：不存在第4条中提及的情况），不推荐β受体阻滞药作为初始治疗的用药选择。

6．心律失常 2004年欧洲心脏病学会（ESC）β受体阻滞药专家共识文件指出口服制剂可用于一般的、较慢的快速心律失常。如窦性心动过速，对于窦性心动过速，除了针对原发病因治疗外，几乎都可以口服β受体阻滞药治疗，尤其当窦性心动过速合并焦虑、心肌梗死、心力衰竭、甲状腺功能亢进、肾上腺素功能亢进状态等。

注：★　β受体阻滞药在心肌梗死和心力衰竭治疗中，对病死率的降低主要来源于对猝死发生率的降低。Framingham长达26年的前瞻性研究表明，心源性猝死中90%与心律失常相关，而心律失常性猝死中，80%与室性快速性心律失常相关。

7．主动脉夹层 内科治疗常联合应用β受体阻滞药和硝普钠，减少血流对主动脉的冲击，减少左心室的收缩速率以减缓病情进展。

8．心肌病 在有症状的肥厚性心肌病患者中，β受体阻滞药是首选治疗，可控制心室率，降低心肌收缩力，使心室充盈及舒张末容量最大化，改善心肌顺应性。β受体阻滞药用于扩张性心肌病伴或不伴心力衰竭的治疗，可减轻症状、预防猝死和改善预后。

9．遗传性QT延长综合征（LQTS） 除非有严重的禁忌证，β受体阻滞药是当今对有症状的LQTS患者的首选治疗。若无绝对禁忌证，推荐终身服用最大耐受剂量的β受体阻滞药，可明显降低心血管事件的发生。目前认为，对于无症状的LQTS患者，也推荐应用β受体阻滞药。

10．左房室瓣脱垂 对于有症状的左房室瓣脱垂患者，β受体阻滞药通常作为首选药物。

11．嗜铬细胞瘤及甲状腺功能亢进 普萘洛尔能拮抗儿茶酚胺效应，也用于治疗嗜铬细胞瘤；甲状腺功能亢进时甲状腺激素分泌过多，导致β肾上腺素能活性亢进，应用普萘洛尔后，甲状腺功能亢进的症状可得到控制，甲状腺激素的分泌并不减少，但外周组织中T4向T3的转变减少。

【禁忌证】

1．支气管痉挛性疾病（特指哮喘；一般慢性支气管炎；阻塞性肺气肿不在此列）。

2．心动过缓（心率＜60／min）。

3．二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）。

4．有明显体液潴留，需大量利尿者，暂不用。

5．重度间歇性跛行者。

【不良反应】

1．心血管系统不良反应 临床较为常见的心血管系统不良反应有低血压、心动过缓等。

2．支气管痉挛 当服用非选择性β受体阻滞药时，由于β2受体被阻断，使支气管收缩，增加呼吸道阻力，诱发或加重支气管哮喘的急性发作。

3．低血糖反应 β受体阻滞药不影响胰岛素的降血糖作用，但对正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者，使用β受体阻滞药能延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度，即产生低血糖反应，故糖尿病患者或低血糖患者应慎用此类药品。

注：★　β受体阻滞药影响糖、脂代谢的确切机制并未被完全阐明。既往研究显示，β受体阻滞药通过阻断β2受体抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，升高血糖、胆固醇和甘油三酯。但很多研究显示，β受体阻滞药长期治疗对基线和刺激后的血浆胰岛素的水平并无显著影响。从理论上讲，β受体阻滞药对β1受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小，但随着用药剂量的增大，选择性β受体阻滞药仍然存在剂量依赖性的β2受体阻断作用。

4．中枢神经系统不良反应 多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状，特别是脂溶性高的β受体阻滞药，易通过血脑屏障引起不良反应，如普萘洛尔。

注：★　抑郁症病人慎用脂溶性β受体阻滞药。

5．消化系统不良反应 腹泻、恶心、胃痛、消化不良、便秘等消化系统症状。少数患者可致脏层腹膜纤维大量增生。

6．肢端循环障碍 少数患者出现四肢冰冷、发绀、脉搏消失，以普萘洛尔发生率最高。

【注意事项】

1．低血压 一般在首剂或加量的24～48h发生。

注：★　在剂量增加时可以有一过性的血流动力学恶化，这在心功能Ⅳ级的病人最为常见，并不意味病人最终不能耐受β受体阻滞药的治疗。

★　当出现有症状的低血压，在考虑β受体阻滞药减量前，应首先考虑硝酸酯类、钙拮抗药等其他血管扩张药的剂量和应用的必要性，如果无证据／症状提示充血，则利尿药减量；如果已使用了钙拮抗药，应首先调整钙拮抗药剂量；对应用β受体阻滞药后症状／体征加重（呼吸困难，乏力，水肿，体重增加）的患者应首先考虑利尿药和（或）ACEI剂量加倍，如效果不佳，可暂时将β受体阻滞药减量。

2．液体潴留和心力衰竭恶化 起始治疗前，应确认患者已达干重状态。如3d内体重增加＞2kg立即加大利尿药剂量。如病情恶化，可将β受体阻滞药暂时减量或停用，但应避免突然撤药，减量应缓慢，每2～4d减一次量，2周内减完。病情稳定后，必须再加量或继续应用β受体阻滞药，否则将增加死亡率。如需静脉应用正性肌力药，磷酸二酯酶抑制药比使用β受体激动药更合适。

3．突然撤药可能导致临床症状恶化 出现以下情况时应临时停药。

（1）收缩压明显下降（＜75mmHg）。

（2）左心衰竭体征恶化，对利尿药加量无效。

（3）三尖瓣关闭不全引起肝淤血或周围水肿明显加重。

（4）出现窦性心动过缓或传导阻滞的病人剂量调整要个体化，比其他病人调整剂量要慢一些。

4．心动过缓和房室传导阻滞 如心率＜55／min，伴有眩晕等症状或出现二或三度房室传导阻滞，应将β受体阻滞药减量。