类抗心律失常药物

一、奎 尼 丁

【药理作用】

主要抑制钠离子的跨膜运动，影响动作电位0相上升速率（Vmax）。抑制心肌细胞的自律性和兴奋性，降低传导速度；抑制外向钾电流而延长有效不应期。其次抑制钙离子内流，降低心肌收缩力。除了对心肌的直接作用外，还有间接抗α受体和抗M胆碱受体的作用。

【药动学】

口服吸收完全，约30min起效，硫酸奎尼丁tmax为1～2h，葡萄糖酸奎尼丁tmax为3～4h，作用持续6h。生物利用度个体差异大，44%～98%，PB为80%～90%，有效血药浓度3～6mg／ml，8mg／ml为中毒浓度。半衰期（t1／2）为6～8h。心肌中浓度为血浆浓度的10倍。大部分经肝脏代谢成3-羟基奎尼丁等有活性代谢物，肝药酶诱导剂可增加本品代谢。以原型随尿排出的量约占用量18．4%（10%～20%），主要通过肾小球滤过，酸性尿液中排泄量增加。血液透析可促使原型药及代谢物的清除。粪便约可排出5%，乳汁及唾液也有少量排出。

【适应证】

口服主要适用于心房颤动或心房扑动电转复后的维持治疗。虽对房性早搏、阵发性室上性心动过速、预激综合征伴室上性心律失常、室性早搏、室性心动过速也有效，并有转复心房颤动或心房扑动的作用。但由于不良反应较多，目前已少用。肌注及静注因毒性作用大，故已不再使用。

注：★　由于本药的治疗窗狭窄，不良反应可危及生命，故应注意检测应用后的反应。

★　据CAST试验报道，使用此类药可使心肌梗死患者的心律失常发生率几乎降到零，但却明显增加心肌梗死患者的死亡率。

【剂量及用法】

口服，成年人第1天，每次0．2g，每2h1次，连续5次，如无效又无不良反应，第2天增至每次0．3g，第3天每次0．4g，连续5次，一般不宜超过2g／d。恢复正常心律后，改为维持量，0．2～0．4g／d。若连服3～4d无效或有毒性反应者，应停药。小儿，先给试验量2mg／kg，若无不良反应，于1～2h后开始治疗，第1天，每次6mg／kg，每2h1次，4～5／d；若疗效不明显，又无不良反应，第2天可用原量或增加20%，必要时第3天仍可维持原量。

静注，成年人每次0．25g，以5%葡萄糖注射液稀释至50ml，缓慢注射。小儿，先给试验量重每次2mg／kg，用5%葡萄糖注射液100ml稀释后静滴，观察1h，如无变态反应，则改为每次6mg／kg，每3h1次，一日不超过30mg／kg。

【不良反应】

1．心血管不良反应 本品有促心律失常作用，产生心脏停搏及传导阻滞，较多见于原有心脏病患者，也可发生室性早搏、室性心动过速及心室颤动。心电图可出现P-R间期延长、QRS波增宽，一般与剂量有关。可使心电图Q-T间期明显延长，诱发室性心动过速（扭转型室性心动过速）或心室颤动，可反复自发自停，发作时伴晕厥现象，此作用与剂量无关，可发生于血药浓度尚在治疗范围内或以下时。本品可使血管扩张产生低血压，个别可发生脉管炎。

2．胃肠道不良反应 很常见。包括恶心、呕吐、痛性痉挛、腹泻、食欲下降、食管炎。

3．金鸡纳反应 可产生耳鸣、胃肠道障碍、心悸、惊厥、头痛及面红。视力障碍如视物模糊、畏光、复视、色觉障碍、瞳孔散大、暗点及夜盲。听力障碍、发热、局部水肿、眩晕、震颤、兴奋、昏迷、忧虑，甚至死亡。一般与剂量有关。

4．特异质反应 头晕、恶心、呕吐、冷汗、休克、青紫、呼吸抑制或停止。与剂量无关。

5．过敏反应 各种皮疹，尤以荨麻疹、瘙痒多见，发热、哮喘、肝炎及虚脱。与剂量无关。

6．肌肉 使重症肌无力加重。使CPK酶增高。

7．血液系统 血小板减少、急性溶血性贫血、粒细胞减少、白细胞分类左移、中性粒细胞减少。

【禁忌证】

对该药过敏者或曾应用该药引起血小板减少性紫癜者禁用。对没有起搏器保护的二度或三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征者禁用。严重心力衰竭、心脏损害、显著低血压者禁用。

【药物相互作用】

1．与其他抗心律失常药合用时作用可相加，维拉帕米、胺碘酮可使本品血药浓度上升。

2．与口服抗凝药合用可使凝血酶原进一步减少，也可减少本品与蛋白的结合。故需注意调整合用时及停药后的剂量。

3．苯巴比妥及苯妥英钠可以增加本品的肝内代谢，使血浆半衰期缩短，应酌情调整剂量。

4．本品可使地高辛血清浓度增高以致达中毒水平，也可使洋地黄毒苷血清浓度升高。

5．抗胆碱药合用，可增加抗胆碱能效应。

6．减弱拟胆碱药的效应，应按需调整剂量。

7．与降压药、扩血管药及β受体阻滞药合用，本品可加剧降压及扩血管作用；与β受体阻滞药合用时还可加重对窦房结及房室结的抑制作用。

8．利福平可增加本品的代谢，使血药浓度降低。

9．异丙肾上腺素可能加重本品过量所致的心律失常，但对Q-T间期延长致的扭转型室性心动过速有利。

二、利多卡因

【药理作用】

可抑制心肌细胞钠内流，降低动作电位0相除极速度；促进细胞钾离子外流，缩短动作电位时程及有效不应期。它的主要药理作用是减慢传导而非延长不应期，其终止心律失常的作用是将单向阻滞转为双向阻滞。

【药动学】

本品注射后，组织分布快而广，能透过血脑屏障和胎盘。本品麻醉强度大、起效快、弥散力强，药物从局部消除约需2h，加肾上腺素可延长其作用时间。大部分先经肝微粒酶降解为仍有局麻作用的脱乙基中间代谢物单乙基甘氨酰胺二甲苯，毒性增高，再经酰胺酶水解，经尿排出，约用量的10%以原型排出，少量出现在胆汁中。

【适应证】

本品可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心动过速，亦可用于洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。本品对室上性心律失常通常无效。

注：★　急性心肌梗死时预防性应用的价值不肯定。

★　不宜用于无器质性心脏病的单纯室性早搏。

★　利多卡因近年来治疗室性心律失常的地位受到质疑，如：

■　2004年ACC／AHA STEMI指南：VT／VF（室性心动过速／心室颤动）治疗中未推荐应用利多卡因。

■　2005年ESC心力衰竭治疗指南：合并室性心律失常不主张应用I类抗心律失常药物。

■　2005年ACC／AHA心力衰竭治疗指南：关于心力衰竭合并室性心律失常猝死预防上不主张应用除了胺碘酮以外的其他抗心律失常药物。

■　2005年ACLS指南：终止稳定型室性心动过速利多卡因不及胺碘酮和普酰胺有效。但胺碘酮基础上加用利多卡因，可减少胺碘酮用量，增加有效率。

【剂量及用法】

1．常用量 ①静脉注射1～1．5mg／kg（一般用50～100mg）作首次负荷量静注2～3min，必要时每5min后重复静脉注射1～2次，但1h内的总量不得超过300mg。②静脉滴注：一般以5%葡萄糖注射液配成1～4mg／ml药液滴注或用输液泵给药。在用负荷量后可继续以每分钟1～4mg速度静滴维持，或以每分钟0．015～0．03mg／kg体重速度静脉滴注。

注：★　老年人、心力衰竭、心源性休克、肝血流量减少、肝或肾功能障碍时应减少用量。

★　可以每分钟0．5～1mg速度静脉滴注，每小时不超过100mg。

2．极量 静脉注射1h内最大负荷量4．5mg／kg体重（或300mg），最大维持量为每分钟4mg。

【不良反应】

1．本品可作用于中枢神经系统，引起嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥昏迷及呼吸抑制等不良反应。

2．可引起低血压及心动过缓。血药浓度过高，可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞以及抑制心肌收缩力和心输出量下降。

3．可引起红斑皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，甚至出现呼吸停止等严重情况，一旦出现应该停药。

【禁忌证】

1．对局部麻醉药过敏者禁用。

2．阿-斯综合征（急性心源性脑缺血综合征）、预激综合征、严重心脏传导阻滞（包括窦房、房室及心室内传导阻滞）患者静脉禁用。

【药物相互作用】

1．与西咪替丁以及β受体阻滞药如普萘洛尔、美托洛尔、纳多洛尔合用，利多卡因经肝脏代谢受抑制，使利多卡因血浓度增加，可发生心脏和神经系统不良反应。

2．异丙基肾上腺素因增加肝血流量，可使本品的总清除率升高；去甲肾上腺素因减少肝血流量，可使本品总清除率下降。

3．与下列药品有配伍禁忌：苯巴比妥、硫喷妥钠、硝普钠、甘露醇、两性霉素B、氨苄西林、美索比妥、磺胺嘧啶钠。

三、美 西 律

【药理作用】

细胞电生理效应与利多卡因相似，同属Ⅰb类药。抑制心肌细胞Na＋内流，降低动作电位0相除极速度；促进K＋外流作用，缩短浦氏纤维动作电位时程及有效不应期，延缓室内传导。该药具有抗心律失常、抗惊厥及局部麻醉作用，对心肌的抑制作用较小。

【药动学】

美西律口服后在胃肠道吸收良好。生物利用度为80%～90%，急性心肌梗死者吸收较低。口服后30min作用开始，约持续8h，2～3h达到血药峰浓度。口服200mg的血药峰值为0．3μg／ml，口服400mg时约为1．0μg／ml。2～3h达到血药峰浓度。正常人血浆清除半衰期（T1／2）为10～12h，长期服药者为13h，急性心肌梗死者为17h。肝功能受损者半衰期（T1／2）也可延长。

【适应证】

口服治疗慢性室性心律失常如室性早搏及室性心动过速。近年来发现本药对室上性快速心律失常亦有疗效。

注：★　此药不延长QT间期，故可用于曾发生过尖端扭转型室性心动过速的患者及长QT间期综合征。

【剂量及用法】

口服：首次200～300mg，必要时2h后再服100～200mg。一般维持量每日400～800mg，分2～3次服。成年人极量为每日1 200mg，分次口服。

【不良反应】

20%～30%的患者口服发生不良反应。静脉应用更容易发生。

1．胃肠反应 最常见。包括恶心、呕吐等，有肝功能异常的报道，包括GOT增高。

2．神经 为第二位常见不良反应。包括头晕、震颤（最先出现手细颤）、共济失调、眼球震颤、嗜睡、昏迷及惊厥、复视、视物模糊、精神失常、失眠。

3．心血管 窦性心动过缓及窦性停搏一般较少发生。偶见胸痛。

注：★　偶有促心律失常作用如出现室性心动过速等，此时应停用此药。

【禁忌证】

心源性休克、有二度或三度房室传导阻滞、病窦综合征者禁用。

【药物相互作用】

1．美西律与奎尼丁、普萘洛尔或胺碘酮合用治疗效果更好。可用于单用一种药物无效的顽固室性心律失常。但不宜与Ⅰb类药物合用。

2．如果苯妥英钠或其他肝酶诱导剂如利福平和苯巴比妥等与美西律合用，可以降低美西律的血药浓度。

3．在急性心肌梗死早期，吗啡使本品吸收延迟并减少，可能与胃排空延迟有关。

4．制酸药可减低口服本品时的血药浓度，但也可因尿pH增高，血药浓度升高。

四、普罗帕酮（心律平）

【药理作用】

普罗帕酮是Ⅰc类的抗心律失常药，具有较强的钠拮抗（Ⅰ类）及钙拮抗（Ⅳ类），以及较弱的β受体阻滞（Ⅱ类）作用。其电生理效应是抑制快钠离子内流，减慢0相除极速度，使传导速度减低，轻度延长动作电位间期及有效不应期。

【药动学】

口服后自胃肠道吸收良好，服后2～3h抗心律失常作用达峰效，作用可持续8h以上。该药半衰期为3．5～4h。其生物利用度呈剂量依赖性，为5%～50%。肝功能下降也会增加药物的生物利用度，严重肝功能损害时普罗帕酮的清除减慢。本品经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分（＜1%）为原型物。但不能经过透析排出。

【适应证】

适用于预防或治疗室性或室上性早搏及心动过速，预激综合征，电转复律后心房扑动、心室颤动发作等。静脉亦可应用于阵发性室性心动过速及室上性心动过速等。

注：★　CAST、CASH、MUSTT试验表明：器质性心脏病室性心律失常，应用普罗帕酮使死亡率增加，普罗帕酮为不当用药。

【剂量及用法】

口服：每次0．1～0．2g，3～4／d；1周后改为维持量，0．3～0．6g／d，分次服用。每日极量：0．9g。

静注：每次70mg，每8h1次，每日极量：0．35g。或每次1～1．5mg／kg，以葡萄糖注射液20ml稀释后缓慢静注5min以上，必要时20min后可重复1次，以后以0．5～1mg／min的滴速维持。小儿每次1mg／kg，以葡萄糖注射液20ml稀释后缓慢静注5min以上，必要时20min后可重复1次。

【不良反应】

早期的不良反应如头痛、头晕等。其后可出现胃肠道障碍，如口干、恶心、呕吐、便秘等。老年人还可能出现血压下降。另外可能会出现房室传导阻滞，Q-T间期延长，P-R间期轻度延长，QRS时间延长等。

【禁忌证】

无起搏器保护的窦房结功能障碍、严重房室传导阻滞、双束支传导阻滞患者，严重充血性心力衰竭、心源性休克、严重低血压及对该药过敏者禁用。

【药物相互作用】

1．与其他抗心律失常药可加重心脏不良反应。

2．与降压药合用，可增强降压作用。

3．与地高辛合用，可能增加地高辛血药浓度。

4．与华法林合用，可增加华法林的血药浓度和延长凝血酶原时间。

5．与西咪替丁合用，可使本品血药浓度增加20%，但无心电参数的改变。

6．与地尔硫同用，二者的血药水平均增高。

注：★　CAST研究报道：Ⅰc类的抗心律失常药在治疗心律失常时，8%～15%的患者心律失常加重，并可增加患过心肌梗死或无症状而间断出现室性心律失常患者的心脏骤停和突然死亡的危险性。