第章常用消化系统

一、PPI对心血管系统的影响

心血管病患者最常合用的消化系统用药为抑酸药和改善胃动力药物。在抗酸药物中，尤以质子泵抑制药（proton pump inhibitor，PPI）最为常用。在动脉粥样硬化血栓形成性疾病中，抗血小板药物是最重要的一级和二级预防药物之一，而抗血小板治疗最重要而常见的不良反应是出血，其中大多数为消化道出血。即使应用100mg／d剂量的阿司匹林，消化道溃疡的发生率也高达12．4%。PPI则是降低抗血小板药物所致的消化道损伤的最有效药物。注册研究表明，联合应用阿司匹林和氯吡格雷患者，平均用药5．8±6．5个月的消化道出血发生率为4．0%。H2受体拮抗药及PPI均可降低消化道出血的风险，尤以PPI明显。而联合应用阿司匹林、氯吡格雷及依诺肝素的ACS患者，消化道出血的发生率为2．7%。Logistic回归分析表明，原有溃疡病史、心源性休克及未同时应用PPI是消化道出血的独立危险因素。Ng等对106例服用阿司匹林和氯吡格雷后消化道出血行胃镜检查的研究，其中27例消化道出血发生于住院期间，79例发生于出院后。造成出血的最常见原因为胃溃疡。其中的57例患者在使用PPI的基础上继续应用阿司匹林和氯吡格雷3个月，期间无1例出血复发。Ng等对129例阿司匹林诱发的胃溃疡患者进行奥美拉唑治疗。所有患者均给予奥美拉唑20mg／d，然后随机再给予阿司匹林（0．44±1．60d后）或氯吡格雷（0．86±1．79d后），治疗8周后复查胃镜。结果表明，治疗8周后溃疡愈合在氯吡格雷＋奥美拉唑组为94%，阿司匹林＋奥美拉唑组为95%。2008年ACC、AHA及ACG联合发布抗血小板药物的消化道风险专家共识强调：①长期使用阿司匹林使上消化道事件增加2～4倍，且与剂量呈正相关。共识认为，在慢性稳定期，预防性阿司匹林的剂量不宜超过81mg／d。②在高危溃疡病出血的患者，氯吡格雷并不能降低出血的发生率；并且逊于阿司匹林＋PPI。③PPI是预防阿司匹林及非甾体消炎药所致消化道损伤的首选药物。

尽管PPI及H2受体拮抗药能够降低抗血小板药物消化道出血的风险，近年研究表明，PPI及H2受体拮抗药可能干扰氯吡格雷的抗血小板效果。Gilard等在OCLA（Omeprazole CLopidogrel Aspirin）研究中发现，在服用氯吡格雷和阿司匹林的拟行冠状动脉介入治疗的患者给予奥美拉唑20mg／d 7d后，氯吡格雷的抗血小板作用较安慰剂组明显降低。但是，这种相互作用的机制尚不明了，可能与氯吡格雷及奥美拉唑均通过P4502C19代谢有一定关系。Small等研究认为，兰索拉唑亦可减弱氯吡格雷的抗血小板效果，但不影响P2Y12受体可逆性抑制剂普拉格雷（prasugrel）的抗血小板效果。Siller-Matula等研究表明，埃索美拉唑及泮托拉唑与氯吡格雷则不存在明显的相互作用，即不影响氯吡格雷的抗血小板效果。因此，PPI与氯吡格雷之间的相互作用并非类效应。

不同的PPI引起的药物间相互作用的概率可能不同，例如泮托拉唑引起药物间相互作用的机会即少很多，泮托拉唑与许多心血管药物如美托洛尔、硝苯地平、地高辛、华法林、氯吡格雷之间无相互作用。奥美拉唑的左旋体——埃索美拉唑也较少发生药物间相互作用。研究表明，埃索美拉唑与CYP4502C9（S-华法林）、2D6（美托洛尔）、3A4（利多卡因、硝苯地平、奎尼丁）代谢的药物缺乏相互作用，但可能与CYP4502C19（R-华法林）代谢的药物存在药物间相互作用，然而这种影响轻微而没有实际的临床意义。因此，不同的PPI其心血管安全性存在明显差异。

PPI还可能与华法林之间存在相互作用并可导致不良反应。在一项回顾性研究中，McCarthy等发现，合用PPI（奥美拉唑或兰索拉唑）和华法林的患者，胃肠道出血的发生率（3．62%）明显高于未服用PPI者（0．94%），OR值为3．04。PPI可使INR及APTT延长，因此同时服用华法林和PPI时要注意监测INR。此外，奥美拉唑还可明显影响西洛他唑的血药浓度，后者主要经过CYP4502C19及3A4代谢。研究表明，奥美拉唑可使西洛他唑的血药浓度增加50%以上，因此在欧洲禁止奥美拉唑与西洛他唑合用；而在美国，两药合用时，西洛他唑应减量至50mg，2／d。

PPI还可能与硝苯地平之间产生相互作用。McCarthy等发现，合用PPI（奥美拉唑或兰索拉唑）和硝苯地平的患者，低血压休克的发生率（1．95%）明显高于未服用PPI者（0．86%），OR值为2．35。

尽管通常认为PPI对心血管系统没有直接影响，但仍有研究表明，PPI具有心肌抑制作用。Tanaka等证明，兰索拉唑15mg／d在稳定型心绞痛患者可使左心室射血分数降低，舒张末期容积增大，但幅度较小，其实际临床意义有待进一步研究。但即使在心力衰竭患者，奥美拉唑也无明显的心肌抑制作用。体外研究表明，泮托拉唑可以抑制心力衰竭患者的心肌收缩力，其机制可能与干扰心肌细胞钙离子信号传导有关（肌质网钙离子含量降低，L型钙通道电流下降，肌质网钙ATP酶敏感性下降）。由于心肌细胞也可以表达H＋／K＋泵，PPI降低心肌收缩力的另外机制可能与其抑制H＋／K＋泵进而导致细胞内酸中毒有关。

二、H2受体拮抗药对心血管系统的影响

H2受体拮抗药也是常用的抑制胃酸分泌的药物。第1代H2受体拮抗药主要是西咪替丁，第2代H2受体拮抗药的代表药为雷尼替丁，第3代的代表药为法莫替丁和尼扎替丁。H2受体拮抗药对心血管系统的影响主要鉴于第1、2代药物，第3代药物的法莫替丁和尼扎替丁基本上对心血管系统无影响。

H2受体拮抗药通常对心血管系统的直接作用较轻，多见于静脉注射时。这些反应包括血压下降、心率减慢、快速性心律失常，甚至心跳骤停等。Samuel等在10例危重症患者中，静脉快速注射西咪替丁400mg时1例患者出现明显的血压降低，但多数患者无明显血流动力学异常。Totterman等在10例健康受试者静脉注射西咪替丁200mg使收缩压平均下降7±1mmHg，其机制为西咪替丁静脉注射可降低周围血管阻力。然而，在消化性溃疡患者，即使400mg、4／d的剂量长期口服也不会产生直接的心脏抑制作用。H2受体拮抗药法莫替丁40mg／d的心肌抑制作用则相对较轻，但在心力衰竭患者，法莫替丁可引起明显的心排血量下降。通常认为，西咪替丁静脉注射不宜用于循环衰竭的患者。

与H2受体拮抗药的直接心血管作用相比，此类药物与心血管药物之间的相互作用则更有临床意义。西咪替丁及雷尼替丁可影响经CYP4502D6代谢的β受体阻滞药（美托洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、拉贝洛尔）在肝脏的氧化代谢，从而使这些药物的血药浓度增加；但是对水溶性β受体阻滞药（阿替洛尔、索他洛尔及那多洛尔）由于主要以原型由肾脏排出，故H2受体拮抗药对其血药浓度无明显影响。西咪替丁与阿司匹林合用时，可引起阿司匹林血药浓度增高，增加出血风险。

雷尼替丁及西咪替丁可通过抑制胃酸而使硝苯地平的生物利用度增加，通过影响硝苯地平的肝内生物转换及降低硝苯地平的排泄而使硝苯地平的血药浓度升高。研究表明，当硝苯地平与西咪替丁联合应用时，可使血压进一步下降13%。西咪替丁可通过降低肝血流量而降低利多卡因的清除，从而使利多卡因半衰期延长，血药浓度增加。总体来看，雷尼替丁与心血管药物间的相互作用远小于西咪替丁，因此雷尼替丁的心血管系统安全性更好。

Small等研究了H2受体拮抗药雷尼替丁与氯吡格雷及普拉格雷之间可能的相互作用。结果表明，雷尼替丁与氯吡格雷及普拉格雷之间无明显相互作用，雷尼替丁不影响此两种药物的抗血小板效果。

H2受体拮抗药与心血管药物之间相互作用的可能机制包括：①CYP450酶相关的药物代谢；②H2受体拮抗药可减少肝脏血流量，从而会引起其他药物代谢降低；③通过肾小管分泌和重吸收引起其他药物排泄降低。

三、抗酸药及黏膜保护药对心血管系统的影响

含镁或含铝的抗酸药可影响索他洛尔的生物利用度，因此建议这两类药物不在2h内服用。磷酸铝凝胶可减少地高辛的吸收。这些抗酸药可使胃pH降低，可能会使在肠道溶解的药物在胃内提前溶解而影响疗效；此外这类药物可能会影响心血管药物的吸收。因此，这些药物不宜与心血管药物在1～2h同服。对含钙的抗酸药，应禁止与地高辛同服。

黏膜保护药可影响多种药物的吸收。如碱式碳酸铋片可降低地高辛的吸收，硫糖铝可减少华法林及地高辛的吸收，临床应用时应注意。

四、胃肠动力药对心血管系统的影响

胃肠动力药也是心血管病患者常用的消化道用药，目前临床上常用的包括多潘立酮、甲氧氯普胺、莫沙必利、伊托必利及替加色罗等。胃肠动力药是引起心血管药物间相互作用较多的一类药物。

多潘立酮是最早在临床上使用的胃动力药物，属于外周多巴胺受体（多巴胺受体2）拮抗药。多潘立酮直接作用于胃肠壁，可增加食管下部括约肌张力；增强胃蠕动，促进胃排空；协调胃与十二指肠运动。多潘立酮主要通过CYP4503A4代谢。多潘立酮对心血管系统的主要潜在影响是其致心律失常作用。多潘立酮可引起QT间期延长，具有与Ⅲ类抗心律失常药相似的电生理特性。其致心律失常作用尤在大剂量静脉注射时明显，因此目前该药已不允许静脉给药。尽管口服多潘立酮比较安全，但是在合并其他可引起QT间期延长的临床状况如严重低钾血症、合并使用引起QT间期延长的其他药物时，多潘立酮的使用还要谨慎。虽然多潘立酮经由CYP4503A4代谢，但该药与其他经由CYP4503A4代谢的心血管药物间的相互作用则鲜有报道。

与多潘立酮相比，西沙必利的心血管安全性更值得重视。该药更易引起QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速、心室颤动。在美国，该药已经撤市，但在我国有些地区仍在使用。由于西沙必利主要经由CYP4503A4代谢，因此该药的致心律失常风险尤在使用了CYP3A4酶抑制药的患者，患有心脏疾病或具有心律失常危险因素的患者更高。西沙必利引起致命心律失常的其他危险因素还包括：肾功能不全、老年人、早产的儿童及女性等。西沙必利引起的心律失常平均发生于用药或加用其他致心律失常风险药物后4．5d（1～5d）。本药禁止与引起QT间期延长和（或）尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用，如ⅠA类抗心律失常药（奎尼丁、二氢奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺）、Ⅲ类抗心律失常药（胺碘酮、索他洛尔）及其他可引起QT间期延长的非心血管药物（如某些可引起QT间期延长的抗生素）。文献研究表明，仅11%的发生心律失常的患者没有前述的危险因素。

甲氧氯普胺是临床上目前唯一可以使用的促胃肠动力药物的注射剂，可用于肌内注射或静脉注射。与多潘利酮和西沙必利不同，甲氧氯普胺极少引起QT间期改变。然而作为多巴胺受体2激动药，该药禁用于嗜铬细胞瘤患者，可因用药出现高血压危象。由于其可释放儿茶酚胺，正在使用单胺氧化酶抑制药的高血压病人，使用时应注意监控。此外，注射给药可引起直立性低血压。本品还可以减少地高辛吸收，增加其排出。

五、止吐药对心血管系统的影响

见表17-1。

表17-1　可导致QT间期延长的消化系统药物

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