抗肿瘤药物免疫抑制药对心血管系统的影响

抗肿瘤药物引起的心肌损伤是化疗药物常见的心血管不良反应，是影响恶性肿瘤患者预后的重要因素之一。随着化疗理念和方案的进步，肿瘤患者的存活期不断延长，而化疗药物对心血管的影响也日益凸显出来。化疗药物对心血管系统的不良影响包括致心律失常作用、化疗药物导致的心肌损伤、心肌缺血及高血压等方面。

一、化疗药对心脏电生理的影响

由于恶性肿瘤患者多为高龄、营养状况较差、多有一定程度的肝肾功能异常、常合并电解质紊乱及使用某些可以延长QT间期的药物（如止吐药、抗真菌药物及喹诺酮类抗生素）等因素，在未用化疗药的情况下，恶性肿瘤患者QT间期延长的比率即可高达16%～36%。因此，恶性肿瘤患者是心律失常的高危人群。而不同抗肿瘤药物引起QT间期延长的发生率差异极大，从＜1%到高达93%不等。其中三氧化二砷是导致QT间期延长发生率最高的化疗药，文献报道其导致QT间期延长的发生率在26%～93%。三氧化二砷引起的QT间期延长可发生于输注后1～5周，常于停药后8周方恢复正常。小分子酪氨酸激酶抑制药也是导致QT间期延长的常见抗肿瘤药物，常见药物包括达沙替尼（主要用于治疗慢性粒细胞白血病）、尼洛替尼（主要用于治疗慢性粒细胞白血病）及拉帕替尼（主要用于治疗乳癌）。其中，达沙替尼导致QT间期延长的发生率为1%～3%以下；尼洛替尼的发生率为1%～10%；而拉帕替尼的发生率最高，可达16%。扶林司他也是导致QT间期延长的常见抗肿瘤药物，其导致的QT间期延长的发生率为3．5%～6%。其他抗肿瘤药物则少有导致QT间期延长的报道。

除可导致QT间期延长及尖端扭转性室性心动过速外，某些抗肿瘤药物还可以导致严重的心动过缓，其中以紫杉醇及沙利度胺最常见。紫杉醇所致的心动过缓为可逆性，文献报道其发生率为＜0．1%～36%；而沙利度胺引起的窦性心动过缓的发生率为2%～55%。因此，紫杉醇和沙利度胺不应与β受体阻滞药、非二氢吡啶类钙拮抗药及洋地黄类药物合用。

二、化疗药／免疫抑制药对血压的影响

高血压是恶性肿瘤患者最常见的并存疾病之一，且明显影响恶性肿瘤患者的预后。然而，某些抗肿瘤药物可引起高血压，或者使原有高血压的肿瘤患者的血压难以控制。血管生成抑制药（倍伐珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制药（索拉非尼及舒尼替尼）是报道较多引起或加重高血压的抗肿瘤药物。倍伐珠单抗引起高血压的总体发生率为4%～35%，3级高血压（JNC 7分类法）占其中的11%～18%。高血压可发生于治疗过程的任何时点，且与剂量相关。但倍伐珠单抗所致需要住院治疗的高血压或因高血压需要停用倍伐珠单抗者最多为1．7%。

高血压是索拉非尼的最常见不良反应，其发生率17%～43%，3级或4级高血压（JNC 7分类法）发生率为1．8%～38%。荟萃分析表明，索拉非尼所致高血压的发生率为23．4%，3级或4级高血压（JNC 7分类法）的发生率为2．1%～30．7%。舒尼替尼亦常引起高血压，文献报道其发生率为5%～47%，3级高血压发生率为2%～17%。高血压在用药4周内即可出现。抗血管生成药物诱发或加重高血压的机制不清楚，可能与这些药物抑制血管内皮生长因子（VEGF）、降低血管内皮一氧化氮合酶的活性有关。

环孢素和他克莫司均可引起高血压及血脂异常。无论是单独使用还是与糖皮质激素合用，环孢素均在大多数患者中引发高血压。在心脏移植术后患者，几乎100%应用环孢素的患者均发生高血压；而在肝移植术后患者，85%应用环孢素的患者发生高血压。对于环孢素所致的高血压，应首选二氢吡啶类钙拮抗药，其次可选用β受体阻滞药。由于环孢素所致的高血压不涉及RAS系统激活，因此RAS系统拮抗药对这种高血压通常无效；而由于药物间相互作用的考虑，非二氢吡啶类钙拮抗药也不宜使用。

除可引起高血压外，某些药物如白介素-2还可以引起低血压。在一项关于白介素-2导致的心脏毒性研究中，53%的患者出现低血压，5．2%发生心房颤动。

三、化疗药所致的心肌损害

目前在抗肿瘤药物治疗中最令人关注的问题之一就是抗肿瘤药物的心肌毒性。某些抗肿瘤药物可引起明显的心肌损伤，其临床表现从无症状性心肌损伤标志物升高到明显的心脏扩大及心力衰竭。常见的引起心肌损伤的药物见表22-1。通常认为，化疗药物所致的心肌病变需要求接受化疗患者的左室射血分数降低10%以上。而目前认为，化疗过程中肌钙蛋白的升高是心肌损伤的重要标志，且是患者出现心功能不全及预后不良的重要预测因素。

表22-1　常见引起心肌损伤的抗肿瘤药物

蒽环类药物（包括多柔比星、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌等）所致心力衰竭的发生率可达2%，但无症状心功能减退发生率可达10%～50%。其所致的心肌损伤可分为急性、早发慢性进展及晚发慢性进展三种类型。急性心肌损伤发生率＜1%，于用药后3个月内迅速发生，主要表现为急性、短暂、可逆性心肌收缩力下降或急性心包炎。急性心肌损伤与用药的剂量无关。早发慢性进展型出现于用药后1年内，发生率为1．6%～2．1%；晚发慢性进展型发生于化疗结束后至少1年，但亦可发生于化疗后10～20年，其发生率为1．6%～5%。无论是早发慢性进展型还是晚发慢性进展型，均表现为扩张型心肌病样表现。蒽环类药物所致慢性心肌损伤具有剂量依赖性，发生的危险因素包括总剂量、静脉快速注射用药、单剂大剂量、放疗病史、长期高血压病史及联合应用其他细胞毒药物、女性、年龄过大或过小等。荟萃分析表明，多柔比星和表柔比星引起心力衰竭的风险无明显差异（图22-1）。蒽环类药物导致心肌损伤的机制较多，但以自由基学说最为学界接受。

图22-1　多柔比星所致心力衰竭发生率及危险因素

烷化药环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡莫司汀、白消安、氮芥及丝裂霉素均可导致心功能减退。烷化剂中环磷酰胺所致心肌受损的表现可轻至无症状性心包积液，也可重至明显的心力衰竭或心肌心包炎。环磷酰胺所致心力衰竭的发生率为7%～28%，并有剂量依赖性。环磷酰胺的心脏毒性通常发生于用药后1～10d，合用其他细胞毒药物或有放疗病史明显增加心肌损伤的发生率。异环磷酰胺的心肌损害发生于用药后6～23d，发生率为17%，同样也具有剂量依赖性。环磷酰胺所致心肌损伤的机制包括直接造成的血管内皮损伤、间质出血及水肿、毛细血管微栓塞所致的缺血性心肌损伤以及冠状动脉痉挛所致的心肌损伤。

倍伐珠单抗引起心力衰竭及心功能减退的机制包括其使血压难以控制及抑制VEGF／VEGF受体信号转导通路，包括心肌毛细血管密度降低、心肌纤维化及整体心功能下降。除常见的心力衰竭和心功能不全外，Franco等还曾报道2例使用倍伐珠单抗后诱发Tako-Tsubo心肌病。曲妥珠单抗心肌损伤的发生率明显高于倍伐珠单抗（2%～28%）。多个研究证明，曲妥珠单抗在与其他化疗药联合应用时明显增加心功能降低和心力衰竭的发生风险（增加2～4倍）。曲妥珠单抗导致心肌损伤的机制主要与其抑制人表皮细胞生长因子受体2（ErbB2）信号转导通路，从而干扰心肌细胞的生长、修复及存活。曲妥珠单抗与ErbB2结合还可以干扰线粒体完整性，导致ATP耗竭及心功能不全。此外，药物间相互作用及免疫介导的心肌细胞损伤也是可能的机制。

小分子酪氨酸激酶抑制药也常导致心肌损伤，其中似乎以舒尼替尼发生率最高。Di Lorenzo等报道，在发生转移的肾细胞癌患者，18．9%使用舒尼替尼的患者出现不同程度的左心功能异常，6．9%的患者发生心力衰竭。高血压及冠心病史是发生心力衰竭的独立危险因素。Telli等报道，15%应用舒尼替尼的患者发生症状性心力衰竭。心力衰竭病史、冠心病及体重较低是发生心力衰竭的主要危险因素。部分舒尼替尼所致的左心功能下降停药后可自行恢复。

蛋白酶体抑制药是治疗艾滋病的最重要一类药物。硼替佐米的致心肌损伤机制目前并不清楚，但可能与蛋白酶体抑制有关。此外，至少部分可归因于药物诱发的高脂血症，蛋白酶体抑制剂使心肌梗死的发生风险增高。

干扰素α也是引起心肌病／心力衰竭的常见药物，干扰素α也可以引发心律失常及心肌缺血，尤以干扰素α-2为著。常见的危险因素为大剂量、高龄、原有心功能下降及合用其他心肌毒性药物。1．6%使用白介素-2的患者会发生CK-MB水平增高，但目前缺乏白介素-2引起心肌病／心力衰竭确切发生率的报道。此外，肿瘤坏死因子拮抗剂也使心力衰竭入院风险及心力衰竭的死亡风险增加。

氯喹和羟氯喹在临床上作为免疫抑制药用于治疗自身免疫性疾病，但此两药均可引起心功能减退和心力衰竭。长期使用氯喹和羟氯喹也可通过影响细胞内溶酶体而导致慢性心肌病，其特征为双心室肥厚。停药后，心功能通常可以改善。

为早期发现抗肿瘤药物的心肌损伤作用，应用这些药物之前应进行心脏功能的检查，尤其应该获得基线下的左室射血分数（LVEF）。在药物应用过程中定期进行左心功能监测有助于早期发现化疗药物所致的心肌损伤，其他反映心脏收缩功能和舒张功能的指标也有助于发现亚临床性的心肌损伤。曲妥珠单抗心脏回顾和评价委员会（CREC）提出的曲妥珠单抗所致心功能不全标准可供临床参考。这个标准包括以下4点，符合其中1点即可诊断：①收缩功能降低的心肌病，伴弥漫性室壁运动减弱和（或）以室间隔减弱更明显；②典型的充血性心力衰竭的症状；③心力衰竭的体征，如S3奔马律和（或）心动过速；④LVEF下降5%以上且LVEF＜55%并伴有心力衰竭的症状及体征，或者LVEF下降10%以上且LVEF＜55%。血肌钙蛋白水平可能有助于发现早期的心肌损伤，BNP水平的测定也有重要的临床价值。Cardinale等对703例肿瘤患者测量的用药后早期（用药后即刻、12、24、36、72h）及用药后1个月时肌钙蛋白I的水平分析，发现早期及用药后肌钙蛋白均阴性（＜0．08ng／ml）者（495例）在随访过程（20±13个月）中无1例出现LVEF降低，心脏事件的发生率很低（1%）；早期肌钙蛋白I阳性但1个月后阴性者145例，心脏事件发生率为37%（心力衰竭及无症状心功能不全发生率为29．7%）；早期及1个月后肌钙蛋白I均阳性者，心脏事件发生率高达84%（心力衰竭及无症状心功能不全发生率为41%）。肌钙蛋白I升高值与LVEF下降值呈显著相关（r＝0．78～0．92）。动物实验也证明，肌钙蛋白T峰值与心肌收缩力（dP／dtmax）呈显著负相关（r＝-0．91，P＜0．005）。此外，信号平均心电图也可能有助于发现蒽环类药物所致的心脏病变。

为减少抗肿瘤药物对心肌的损伤，应尽可能降低各种心肌损伤的危险因素，如尽可能使用最小有效剂量、尽可能不使用快速静脉推注的方法、使用某些心肌保护药物等。此外，Cardinale等研究表明，对于接受高剂量化疗且接受化疗初期即出现血肌钙蛋白水平升高的恶性肿瘤患者，早期给予ACEI类药物（依那普利，20mg／d），可有效防止晚期发生化疗诱导的心肌病。另有研究表明，ARB（缬沙坦）可以阻止蒽环类药物所致的急性心肌损伤的进一步发展；β受体阻滞药，尤其是卡维地洛及ACEI类药物也可能有效地预防和治疗蒽环类药物所致的心肌损伤。

四、化疗药与血栓形成／血栓栓塞

恶性肿瘤患者处于高凝状态，而某些抗肿瘤药物则进一步使恶性肿瘤患者血栓形成／栓塞的风险增高，其中以血管生成抑制药（沙利度胺、来那度胺）、烷化剂（顺铂）、组蛋白脱乙酰化酶抑制药（扶林司他）及小分子酪氨酸激酶抑制药（厄洛替尼，用于治疗非小细胞肺癌）相对常见。虽然不同恶性肿瘤其血栓、栓塞事件发生率不同，但总体上接受化疗的肿瘤患者发生静脉血栓的年发生率约为10%，是未接受化疗药物肿瘤患者的3倍左右。在接受门诊化疗的肿瘤患者，化疗药所致的血栓／栓塞是导致患者死亡的第一位原因。不同的肿瘤及不同的化疗药物发生血栓／栓塞事件的发生率不同。接受化疗的Ⅱ期乳癌患者，其血栓形成的发生率约为5%，而接受顺铂和吉西他滨治疗的非小细胞肺癌患者，接受化疗1年的累计血栓事件发生率可高达22%。在接受顺铂治疗的患者，深静脉血栓／栓塞（VTE）的发生率为8．5%，且多发生于前两轮化疗过程中。扶林司他导致PE的发生率为5%，DVT的发生率为8%。而厄洛替尼导致VTE的确切发生率不十分清楚。在与吉西他滨合用的患者，VTE的发生率（3．9%～11%）明显高于单独使用吉西他滨（1．2%～9%）的患者。此外，也有报道称血管生成抑制药倍伐珠单抗可增加动脉血栓事件（包括心肌梗死、卒中、TIA及心绞痛）的风险，对VTE的发生也有显著影响。但由于倍伐珠单抗均为与其他化疗药物联合使用，故其单独使血栓形成／栓塞事件的发生风险目前难以评价。

在所有抗肿瘤药物中，沙利度胺与血栓形成／栓塞的关系最引人瞩目。沙利度胺不但可增加静脉血栓的发生率，而且有可能会促进动脉血栓形成。单独使用时，沙利度胺引起VTE的概率＜5%；但在新诊断的病例中使用或与氟美松及其他化疗药（尤其是多柔比星）联合使用时，VTE的发生率可高达3%～58%。多数沙利度胺相关的VTE发生在用药后3个月左右。Schutt等报道沙利度胺治疗过程中深静脉血栓（DVT）的发生率为20%。Zangari等将100例多发性骨髓瘤患者随机分为诱导化疗和诱导化疗联合沙利度胺（400mg／d）治疗组，经过四轮治疗后，诱导化疗联合沙利度胺组28%发生DVT，而单纯诱导化疗组仅4%发生DVT。进一步分析发现，所有DVT均发生在前三轮化疗过程中。抗凝治疗可以有效地防止血栓进展，并且安全。Bennett等分析了沙利度胺相关的VTE的临床特点。VET平均发生于沙利度胺启用后61d（3～445d），沙利度胺平均使用剂量为374mg／d（100～1 270mg／d）。单独应用沙利度胺VTE的发生率为5%，而沙利度胺联合化疗患者VTE的发生率则高达16%。在他们的汇总分析中，单纯DVT约占1／2，肺栓塞约占1／4，DVT及肺栓塞占1／4。沙利度胺还可以促进颅内静脉窦血栓形成及在窦性心律患者促进左房血栓形成。有关沙利度胺诱发动脉内血栓形成的报道相对较少。Goz等报道2例多发性骨髓瘤沙利度胺治疗过程中发生外周动脉血栓形成。Scarpace等报道4例患者在沙利度胺治疗过程中发生动脉血栓形成。Altintas等也报道了2例沙利度胺诱发的动脉血栓形成。与沙利度胺略有不同，来那度胺单独使用时并不增加血栓／栓塞风险；但与氟美松、促红素或其他化疗药物合用时，其明显增加患者发生血栓／栓塞的风险，发生率为3%～75%。

对于使用沙利度胺的患者，目前没有证据表明药物预防具有益处。一旦发生VTE，则应首先使用低分子肝素，然后过渡到口服华法林，使INR控制在2～3。此外，发生VTE后应暂停沙利度胺或来那度胺，待达到抗凝目标后再恢复使用。

采用一种包括肿瘤部位、血小板计数、血红蛋白和（或）应用促红素、白细胞计数及体重指数等5个指标构成的危险分层方法可以估测肿瘤发生血栓／栓塞事件的风险（表22-2）。在这一危险分层模型中，分值为0者为低危，1～2分者为中危，3分以上者为高危。在2．5个月的随访过程中，低危、中危和高危患者血栓事件的发生率分别为0．3%、2．0%和6．7%。提示这一简单方法可以用于临床。

表22-2　化疗药物所致VTE危险分层模型

五、化疗药所致的心肌缺血

胸痛是许多肿瘤患者常见的症状之一，此时必须与冠心病、心绞痛相鉴别。事实上，某些抗肿瘤药物可能会增加冠心病／急性冠脉综合征的风险（表22-3）。

表22-3　常见引起心肌缺血的抗肿瘤药物

5-氟尿嘧啶引起的心肌缺血多表现为心绞痛，并可出现相应的心电图改变。5-氟尿嘧啶在个别病例有报道可引起心肌梗死、心源性休克、心律失常及猝死等。5-氟尿嘧啶的心脏反应多出现于用药后2～5d内，反应最长可持续48h。缺血性心电图改变最多可见于68%的患者，心肌损伤标志物升高可见于48%的患者。心肌缺血相关的死亡率为2．2%～13%。持续静脉输注要比快速静脉推注心肌缺血的发生率高，合并心血管疾病、接受过放射治疗及合用其他化疗药也是发生心肌缺血的重要危险因素。5-氟尿嘧啶导致心肌缺血的机制可能与冠状动脉血栓形成、冠状动脉痉挛及冠状动脉炎有关，其他机制包括直接的心肌损伤、激活凝血系统及5-氟尿嘧啶所致的免疫反应等。

卡倍他滨引起的典型心绞痛症状多出现于用药后3～4d，心电图改变甚至可出现ST段抬高，但绝大多数患者心肌损伤标志物及冠状动脉造影均正常。应用紫杉醇的患者5%可出现心肌缺血的表现，0．5%出现心肌梗死。这些心肌缺血反应可出现于用药过程中，亦可出现于用药后（最长14d）。紫杉醇诱发心肌缺血的机制不清楚，可能是多种原因，其中紫杉醇的药物载体（Cremophor EL）也可能起一定作用。倍伐珠单抗诱发的心肌缺血可出现于用药过程中任何时间，但多数发生于开始使用药物后3个月。倍伐珠单抗诱发心肌缺血可能与其抑制VEGF所导致的一系列作用有关。蛋白酶体抑制药（PI）也使HIV患者心肌梗死的发生风险增加。PI引起的血脂异常、胰岛素抵抗及高血压等代谢综合征表现可能是其使心肌梗死及血栓形成风险增加的机制。

一旦发生化疗药诱发的心肌缺血，除应停用相关药物外，应用阿司匹林和β受体阻滞药具有较好的效果。对于应用氟尿嘧啶和卡倍他滨后出现心肌缺血的患者，除使用阿司匹林和β受体阻滞药外，还可以试用钙拮抗药。心肌缺血消失后，能否重新使用这些药物目前尚无定论。

六、化疗药与常用心血管药物间的相互作用

钙调神经磷酸酶抑制药环孢素A及他克莫司主要通过CYP4503A4代谢，当与钙拮抗药合用时，环孢素的血药浓度会明显增高；如地而硫可使环孢素A血药浓度增加6倍。同样道理，环孢素及他克莫司会使经过CYP4503A4代谢的他汀类药物（辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等）血药浓度明显增高，从而使发生他汀类药物诱导的肌病和肌溶解风险明显增高；而氟伐他汀与环孢素A之间则无明显的相互作用。抗艾滋病药物蛋白酶体抑制药可导致血脂升高，并且可以采用他汀类药物进行治疗。由于蛋白酶体抑制药也主要通过CYP4503A4代谢，因此此类药物可能会增加他汀类药物的不良反应尤其是肌病的发生风险。此时选用不经CYP4503A4代谢的他汀类药物如普伐他汀或经CYP4503A4代谢程度较轻的他汀类药物如阿托伐他汀可能较为合适。此外，肠道胆固醇特异性吸收抑制药依哲麦布可能会增加环孢素A的血药浓度，但其临床意义尚不清楚。

参考文献

［1］ Yeh ET，Bickford CL．Cardiovascular complications of cancer therapy：incidence，pathogenesis，diagnosis，and management［J］．J Am Coll Cardiol，2009，53（24）：2231-2247．

［2］ Murphy CA，Dargie HJ．Drug-induced cardiovascular disorders［J］．Drug Saf，2007，30（9）：783-804．

［3］ Slordal L，Spigset O．Heart failure induced by non-cardiac drugs［J］．Drug Saf，2006，29（7）：567-586．

［4］ Cardinale D，Colombo A，Sandri MT，et al．Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition［J］．Circulation，2006，114（23）：2474-2481．

［5］ Wu AH．Cardiotoxic drugs：clinical monitoring and decision making［J］．Heart，2008，94（11）：1503-1509．

［6］ Simmons A，Vacek JL，Meyers D．Anthracycline-induced cardiomyopathy［J］．Postgrad Med，2008，120（4）：67-72．

［7］ Barrett-Lee PJ，Dixon JM，Farrell C，et al．Expert opinion on the use of anthracyclines in patients with advanced breast cancer at cardiac risk［J］．Ann Oncol，2009，20（5）：816-827．

［8］ Franco TH，Khan A，Joshi V，et al．Takotsubo cardiomyopathy in two men receiving bevacizumab for metastatic cancer［J］．Ther Clin Risk Manag，2008，4（6）：1367-1370．

［9］ Telli ML，Hunt SA，Carlson RW，et al．Trastuzumab-related cardiotoxicity：calling into question the concept of reversibility［J］．J Clin Oncol，2007，25（23）：3525-3533．

［10］ Telli ML，Witteles RM，Fisher GA，et al．Cardiotoxicity associated with the cancer therapeutic agent sunitinib malate［J］．Ann Oncol，2008，19（9）：1613-1618．

［11］ Cardinale D，Sandri MT，Martinoni A，et al．Left ventricular dysfunction predicted by early troponinⅠrelease after high-dose chemotherapy［J］．J Am Coll Cardiol，2000，36（2）：517-522．

［12］ Sandri MT，Cardinale D，Zorzino L，et al．Minor increases in plasma troponinⅠpredict decreased left ventricular ejection fraction after high-dose chemotherapy［J］．Clin Chem，2003，49（2）：248-252．

［13］ Cardinale D，Sandri MT，Colombo A，et al．Prognostic value of troponinⅠin cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy［J］．Circulation，2004，109（22）：2749-2754．

［14］ Simunek T，KlimtovaⅠ，Adamcova M，et al．Cardiac troponin T as an indicator of reduced left ventricular contractility in experimental anthracycline-induced cardiomyopathy［J］．Cancer Chemother Pharmacol，2003，52（5）：431-434．

［15］ Vaksmann G，Gutierrez R，Duhamel A，et al．Signal-averaged electrocardiography in children with anthracycline-induced cardiomyopathy［J］．Pediatr Cardiol，2001，22（6）：494-498．

［16］ Mukai Y，Yoshida T，Nakaike R，et al．Five cases of anthracycline-induced cardiomyopathy effectively treated with carvedilol［J］．Intern Med，2004，43（11）：1087-1088．

［17］ Jensen BV，Nielsen SL，Skovsgaard T．Treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitor for epirubicin-induced dilated cardiomyopathy［J］．Lancet，1996，347（8997）：297-299．

［18］ Lechner D，Weltermann A．Chemotherapy-induced thrombosis：a role for microparticles and tissue factor？［J］．Semin Thromb Hemost，2008，34（2）：199-203．

［19］ Kabbinavar F，Hurwitz HI，Fehrenbacher L，et al．PhaseⅡ，randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil（FU）／leucovorin（LV）with FU／LV alone in patients with metastatic colorectal cancer［J］．J Clin Oncol，2003，21（1）：60-65．

［20］ Cao Y，Tan A，Gao F，et al．A meta-analysis of randomized controlled trials comparing chemotherapy plus bevacizumab with chemotherapy alone in metastatic colorectal cancer［J］．Int J Colorectal Dis，2009，24（6）：677-685．