辛伐他汀片（舒降之）

【规格】 20mg

【制剂】

片剂

【药理毒理】

本品本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。在小鼠，给3～4倍人用剂量可以致癌，但在人类大规模长期临床试验中未见肿瘤发生增加。已有的研究未发现本品有致突变作用。

【毒理研究】

辛伐他汀的口服LD50在小鼠中约为3．8g／kg，在大鼠中约为5g／kg。

给多种动物服用大剂量辛伐他汀以及相关的类似物，显示出一些组织改变。鉴于使用的剂量很大，而且这些药物具有抑制甲羟戊酸合成的功效，同时靶酶在维持细胞内环境稳态中起着基本作用。因此这些改变的出现并非意外。从这些改变中获得的大量资料表明，它们是这些药物的生化作用在量效曲线高端上的超常表现。因此，大鼠肝脏的形态学改变，大鼠和小鼠贲门窦鳞状上皮增生，以及家兔的肝脏毒性，全都被证实与HMG-CoA还原酶受到抑制直接相关。

用狗进行的辛伐他汀研究发现，高剂量辛伐他汀会引起白内障，尽管发生率非常低。虽然在血清脂质水平下降的程度与白内障的生成之间没有明显的联系，但是已经观察到，在辛伐他汀和有关的HMG-CoA还原酶抑制药引发白内障与药物的高血清水平之间存在着一致的关系。

对狗给予辛伐他汀最小致白内障剂量50mg／（kg·d），药物的血清浓度（以总抑制药表示）比人预期接受最大治疗剂量1．6mg／kg（按50kg体重男子每日服用80mg计算）时的血清浓度高5倍。

在接受了辛伐他汀的狗中观察到血清转氨酶水平升高，有10%～40%接受了该受试药物的狗出现这种情况，血清转氨酶或以缓慢的低水平形式升高，或一过性的急速升高。在这些出现血清转氨酶升高的狗中未发现任何疾病的症状。尽管继续给药，转氨酶水平的升高也没有导致明显的肝脏坏死。在所有接受了辛伐他汀处理的狗中，未观察到它们的肝脏有任何组织病理学方面的改变。

用狗进行的2项辛伐他汀安全性研究中发现有睾丸变性。由于这些作用的重复性差，而且与剂量、血清胆固醇水平或处理的持续时间无关，因此，为阐明这些变化而设计的特殊研究并未获得成功。对狗给予辛伐他汀50mg／（kg·d）长达2年的研究中未发现任何对睾丸的影响。

在1项给予大鼠辛伐他汀90mg／kg，每日2次的研究中，观察到骨骼肌的坏死，但对于大鼠而言，这一剂量是致死剂量。

1．生殖与发育的毒性 在对大鼠和家兔给予最大耐受剂量时，辛伐他汀没有引起胎儿畸形，而且对生育力、生殖功能或新生儿的发育也没有影响。不过，其他相关的HMG-CoA还原酶抑制药，包括辛伐他汀的酸性形式（L-654，969）曾经在胎儿中产生过与用药有关的骨骼畸形，而且它们的出现与这些HMG-CoA还原酶抑制药作用的生化机制有直接的关系。这些研究结果证实了抑制HMG-CoA还原酶可以导致胎儿畸形，这也许是由于甲羟戊酸的利用减少所致。

2．遗传毒性以及致癌性 针对辛伐他汀及L-654，969已经进行了一系列范围广泛的体外和体内遗传毒性试验，这些试验包括对微生物的诱变、哺乳类动物细胞的诱变、单链DNA断裂的分析和染色体畸变的试验。这些研究结果未能提供辛伐他汀或L-654，969与遗传物质之间存在相互作用的证据，这些研究是在体外分析系统中受试的最高可溶性无细胞毒性的浓度下，或在体内最大耐受剂量下进行的。

起初在大鼠和小鼠中，对辛伐他汀的致癌性研究所采用的剂量范围为1～25mg／（kg·d）。在小鼠的任何组织中没有证据显示出现与用药相关的肿瘤类型。在每日接受辛伐他汀25mg／kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）的雌性大鼠中，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率有统计学显著性（P≤0．05）的升高。这种良性肿瘤仅限于雌性大鼠；在雄性大鼠或接受较低剂量［最高到5mg／（kg·d）］的雌性大鼠中未见有类似的改变。这些肿瘤是辛伐他汀介导雌性大鼠甲状腺激素清除率增高的继发性作用的反应。在接受辛伐他汀的大鼠的所有组织中，都没有发现其他肿瘤的发生率有统计学显著性的升高。

这两项研究的资料表明，在所有剂量水平均发生了贲门窦的鳞状上皮细胞增生。胃的这些改变仅限于某种解剖学结构，此结构未在人中发现。但对其他部位的相同细胞（大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直肠连接处）没有影响。

在接受辛伐他汀高达400mg／（kg·d）（按人的体重为50kg计算，相当于人的最大推荐量的250倍）的小鼠中，进行了另一项为期73周的致癌性研究，结果显示肝细胞腺瘤和肝细胞癌、肺腺瘤以及副泪腺腺瘤的发生率升高。通过该研究以及起初在小鼠中进行的92周致癌性研究所得结果确定了无作用剂量为25mg／（kg·d）（相当于人的最大推荐剂量的16倍）。

在接受辛伐他汀50～100mg／（kg·d）（相当于人的最大推荐剂量的31～63倍）的大鼠中进行了一项为期106周的致癌性研究，结果表明肝细胞肿瘤的发生率表现出与用药相关的升高。无作用剂量25mg／（kg·d）（相当于人的最大推荐剂量的16倍）与以前进行的致癌性研究结果相同。同时，还观察到甲状腺增生的发生率升高，不过，这一结果与以前的发现是一致的，即这是一种种属特异性的反应，它对人没有影响。

【药动学】

本品口服吸收良好，吸收后肝内的浓度高于其他组织，在肝内经广泛首关代谢，水解为代谢产物，以β-羟酸为主的三种代谢产物有活性。本品及β-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95%，达峰时间为1．3～2．4h，t1／2为3h。60%从粪便排出，13%从尿排出。治疗2周可见疗效，4～6周达高峰，长期治疗后停药，作用持续4～6周。

【适应证】

1．高脂血症

（1）对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白／高密度脂蛋白和总胆固醇／高密度脂蛋白的比率。

（2）对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。

2．冠心病 ①减少死亡的危险性。②减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。③减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。④减少心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）的危险性。⑤延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

【用法用量】

1．高胆固醇血症 一般始服剂量为每天20mg，晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高的患者，始服剂量为每天5mg。若需调整剂量则应间隔4周以上，最大剂量为每天40mg，晚间顿服。当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75mg／dl（1．94mmol／L）或总胆固醇水平降至140mg／dl（3．6mmol／L）以下时，应减低辛伐他汀的服用剂量。

2．纯合子家族性高胆固醇血症 根据对照临床研究结果，对纯合子家族性高胆固醇血症病人，建议辛伐他汀40mg／d晚间顿服，或80mg／d分早晨20mg、午间20mg和晚间40mg 3次服用。辛伐他汀应与其他降脂疗法联合应用（如低密度脂蛋白提取法），当无法使用这些方法时，也可单独应用辛伐他汀。

3．冠心病 冠心病患者可以每天晚上服用20mg作为起始剂量，如需要剂量调整，可参考以上说明（高胆固醇血症用法与用量）。

4．协同治疗 辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合药协同应用时均有效。对于已同时服用免疫抑制药类药物的患者，辛伐他汀的推荐剂量为每天10mg。

5．肾功能不全 由于辛伐他汀由肾脏排泄不明显，故中度肾功能不全病人不必调整剂量；对于严重肾功能不全的患者（肌酐清除率＜30ml／min），如使用剂量超过每天10mg时应慎重考虑，并小心使用。

【不良反应】

辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照试验中只有少于2%的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药。在已有对照组的临床试验中，不良反应（分为可能、可疑或肯定）与药物有关的发生率≥1%的有：腹痛、便秘、胃肠胀气。发生率在0．5%～0．9%的不良反应有疲乏、无力、头痛。发现肌病的报道很罕见。

下列不良反应的报道曾出现在无对照组临床试验或上市后的应用中，如恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血、横纹肌溶解和肝炎／黄疸罕有发生。包括下列一项或多项特征的明显的过敏反应综合征罕有报道，如血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、血沉（ESR）增高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感性、发热、潮红、呼吸困难以及不适。实验室检查发现：血清氨基转移酶显著和持续性升高的情况罕有报道。肝功能检查异常为轻微或一过性。来源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶（CK）升高的情况也有报道。

【禁忌证】

①对任何成分过敏者。②活动性肝炎或无法解释的持续血清氨基转移酶升高者。③与四氢萘酚类钙通道阻滞药米贝地尔合用。④怀孕和哺乳期妇女。

【注意事项】

1．病人接受辛伐他汀治疗以前应接受标准胆固醇饮食并在治疗过程中继续使用。

2．肝脏反应。本药应慎用在大量饮酒和（或）有肝病史的病人。有活动性肝病或无法解释的氨基转移酶升高者应禁用辛伐他汀。在临床试验中，有少数服用辛伐他汀的患者有显著的血清氨基转移酶持续升高（超过正常值3倍以上）的现象。但停药后，则氨基转移酶可回复至治疗前水平，但无黄疸或其他有关的临床症状或体征，亦无过敏现象。建议在治疗前对于氨基转移酶有升高现象的患者应加强检查并多加留意。如果病人的氨基转移酶有继续升高的表现，特别是氨基转移酶升高超过正常值3倍以上并保持持续，则应予以停药。与其他降脂药相同，应用辛伐他汀治疗的患者氨基转移酶中等程度升高（低于正常值3倍的情况）亦有报道。这些变化通常在应用辛伐他汀治疗后不久即出现，但一般为一过性且不伴随任何症状，所以不必停药。

3．肌肉反应。应用辛伐他汀治疗的患者普遍有肌酸激酶（CK，来自骨骼肌）轻微的一过性升高，但这些并无任何临床意义。对于有弥漫性的肌痛、肌软弱和（或）显著的CK升高（大于正常值10倍以上）的情况应考虑为肌病，因此应要求病人若发现有不可解释的上述肌病征象应立即告诉医生。若发现CK显著上升、诊断或怀疑肌痛，应立即停止辛伐他汀的治疗。对于有急性或严重的条件暗示的肌病及有因横纹肌溶解而导致二次急性肾衰竭倾向的病人应停止甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药的治疗。

4．眼科检查。即使在没有任何药物治疗时，随着年龄增长晶状体混浊的发病率亦会增加，长期临床研究资料显示，辛伐他汀对人体晶状体无不良作用。

5．纯合子型家庭性高胆固醇血症。由于纯合子型家族性高胆固醇血症的患者低密度脂蛋白（LDL）受体完全缺乏的缘故，辛伐他汀对此类病人的治疗效果不大理想。

6．高三酰甘油血症。辛伐他汀只有中等程度降低三酰甘油的效果，而不适合治疗以三酰甘油升高为主的异常情况（如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血症）。

7．对酒精饮用量过大和（或）有既往肝病史的患者，应谨慎使用本品。

【药物相互作用】

1．当辛伐他汀与其他在治疗剂量下对细胞色素P4503A4有明显抑制作用的药物（如环孢霉素、米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮）、纤维酸类衍生物或烟酸合用时，导致横纹肌溶解的危险性增高。

2．本品与其他降脂药合并用药会增加肌病的发生率和严重程度，这些药物包括吉非贝齐和其他贝特类，以及降脂剂量的烟酸（≥1g／d）。此外，血浆中高水平的HMG-CoA还原酶抑制药的活性增高也会增加肌病的危险。

3．临床研究曾发现辛伐他汀能中度提高香豆类抗凝药的抗凝效果。故成年人早期应用抗凝血治疗及并用辛伐他汀时应多次检查凝血酶原时间，借此确定凝血酶原时间没有显著改变。当服用香豆类衍生物的病人，已有一个稳定的凝血酶原时间后，仍推荐在固定的期间内继续做凝血酶原时间的监测。如果辛伐他汀的剂量有变动，应同样执行以上的程序。在未服用抗凝药的病人中，辛伐他汀治疗未有报道对出血或凝血酶原时间有影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1．尚无孕妇用辛伐他汀的资料。妊娠期妇女禁用辛伐他汀。因为动脉粥样硬化是慢性过程，所以妊娠期停用降脂药对治疗原发性高胆固醇血症的远期效果影响甚少。而且胆固醇及其生物合成途径的其他产物是胎儿发育的必需成分，包括类固醇和细胞膜的合成。因为HMG-CoA还原酶抑制药如辛伐他汀能降低胆固醇的合成，而且也可以降低胆固醇生物合成通路的其他产物。所以孕妇服用辛伐他汀可能有损于胎儿。在育龄妇女中，辛伐他汀只能用于那些怀孕可能性很小的妇女。若妇女在服药过程中怀孕，则应停用辛伐他汀并告知对胎儿可能造成的损害。

2．目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌，因为许多药物经人乳分泌且有潜在的严重副作用，故服用辛伐他汀的妇女不宜给予母乳。

【儿童用药】

儿童用药的安全性和有效性尚未确定。辛伐他汀目前不推荐给儿童服用。

【老年患者用药】

在老年患者（＞65岁）应用辛伐他汀的对照临床试验中，其对于降低总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的效果与其他人群的结果相同，而不良反应和实验室检查异常的出现频率亦无明显增多。

【药物过量】

有少数服药过量的报道，病人无特殊症状，所有病人均康复且无后遗症。其中最大服用剂量为450mg。一般采取常规措施来处理服药过量。