注射用溶剂和附加剂

（一）注射用溶剂

1．水性溶剂 最常用的为注射用水。注射用水为纯化水经蒸馏所得，其pH应为5．0～7．0，氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属、细菌内毒素及微生物检查等均应符合《中国药典》2010年版（二部）（以下简称《中国药典》）规定。一般采用有相当洁净度的原水经离子交换法、电渗析法等方法制备得到纯水，所得纯水再经蒸馏法制备得注射用水。目前常用塔式蒸馏器或多效蒸馏器来制备注射用水。配制注射液通常采用新鲜制备的注射用水，注射用水的贮存时间一般不超过12h，灭菌后贮放不宜超过24h。

2．非水性溶剂 常用的为植物油，主要为供注射用大豆油，其质量应符合《中国药典》“大豆油（供注射用）”标准，大豆油（供注射用）为淡黄色的澄明液体，其酸值不大于0．1，皂化值为188～ 195，碘值为126～140。其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液。

（二）附加剂

《中国药典》规定，注射药中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射药的有效性、安全性与稳定性，这类物质统称为注射药的附加剂。选择品种与使用的浓度对机体无毒性，与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效与含量测定。制剂成品说明书中也应注明附加剂的不同用途。

1．增加主药溶解度的附加剂 增加主药溶解度的方法有：①采用混合溶剂或非水溶剂。②加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。③在主药的分子结构上引入亲水基团。④加入增溶剂，如吐温-80、胆汁等。但使用吐温-80时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用减弱，应予注意。吐温-80作为增溶剂的常用浓度为0．5%～1%。主要应用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，静脉注射慎用。其他助溶剂，如有机酸及其钠盐、酰胺与胺类、复合溶剂系统。⑤加入助溶剂。

2．帮助主药混悬或乳化的附加剂 混悬剂、乳化剂、助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：①无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血。②耐热，在灭菌条件下不失效。③有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的。④供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm。常用的助悬剂有吐温-80、司盘-85、普流罗尼F-68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。常用的乳化剂有卵磷脂、豆磷脂、普流罗尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等。

3．防止主药氧化的附加剂

（1）目的：为了防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象。

（2）方法：防止主药氧化除采用降低温度，避免光照，驱尽氧气，调至稳定性好的pH及控制微量金属离子等措施外，加入抗氧剂也起重要作用。

①抗氧剂：为一类易氧化的还原剂。焦亚硫酸钠（0．1%～0．2%）、亚硫酸氢钠（0．1%～0．2%）、亚硫酸钠（0．1%～0．2%）、硫代硫酸钠（0．1%）、硫脲（0．05%～0．1%）、抗坏血酸（0．05%～0．2%）等。

②金属络合剂：金属离子加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质，可与金属络合剂生成稳定的络合物。依地酸二钠或依地酸钙钠，常用量为0．01%～0．05%。此外，环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。

③驱除氧气的惰性气体：将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和，以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置换药液面上空间的氧气，然后再封口。

4．调节pH的附加剂 包括酸、碱和缓冲剂。

（1）目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。

（2）方法：从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调至适宜的pH范围。在药物稳定性良好的前提下，药液的pH最好在正常人体液的pH7．4左右，或pH 7．0～7．6。仅有少数品种，允许pH在4～9。常用调pH的附加剂有盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。

5．抑制微生物繁殖的附加剂 为了防止注射药在制造和使用过程中污染微生物，特别是采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂；剂量超过5ml的注射药加抑菌剂时应特别慎重。

抑菌药应符合下列要求：①抑菌效能可靠。②对人体无毒害。③与主药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查。④性质稳定，不易受温度、pH等因素影响抑菌效果。⑤不与橡胶塞起反应。

注射药中常用的抑菌剂及用量：苯酚（0．25%～0．5%）、甲酚（0．25%～0．3%）、氯甲酚（0．05%～0．2%）、三氯叔丁醇（0．25%～0．5%）、硝酸苯汞（0．001%～0．002%）、苯甲醇（1%～3%）和尼泊金类（0．1%左右）等。

6．减轻疼痛的附加剂 为减轻注入注射药时人体产生疼痛，应酌加局部止痛剂。常用的止痛剂包括苯甲醇（1%左右）、盐酸普鲁卡因（0．5%～2．0%）、盐酸利多卡因（0．2%～1．0%）和三氯叔丁醇（0．3%～0．5%）等。

7．调节渗透压的附加剂 维持血浆的渗透压，不仅是细胞生存所必需，而且与保持体内水分平衡有关，故注射药的渗透压应尽量与血浆相等。凡与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液，例如0．9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液。注入高渗溶液，红细胞因水分渗出而发生细胞萎缩，然而机体对渗透压具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良影响。故临床上静脉注入10%、50%葡萄糖等高渗溶液是无害的。可是大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现象，必须避免，0．45%氯化钠溶液发生溶血，0．35%氯化钠溶液可完全溶血。脊髓腔内注射必须用等渗溶液。

（1）常用渗透压调节剂：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。最常用的调节等渗的计算方法有冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。

①冰点降低数据法：血浆冰点为-0．52℃，任何溶液，其冰点降低为-0．52℃，与血浆等渗。

②氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量指1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数。

（2）等渗溶液与等张溶液：等渗溶液为渗透压与血浆渗透压相等的溶液。有些等渗溶液（硼酸、盐酸麻黄碱、盐酸可卡因、盐酸乙基吗啡）不能使红细胞的体积和形态保持正常。等张溶液为与红细胞膜张力相等的溶液，等张溶液中红细胞能保持正常的体积和形态，更不会发生溶血。