口服降糖药难降糖之谜

经常听到糖尿病患者抱怨，本来用着效果挺好的降糖药，到后来怎么效果越来越差？即便加大药量也无济于事，究竟是药品质量的问题，还是另有他因？

1.降糖药物为何失效 这种情况主要见于某些服用磺脲类药物（如优降糖等）的患者，医学上把这种现象称为“磺脲类药物的继发性失效”。目前认为这是由于胰岛B细胞功能进行性衰竭所致。这类患者的C﹣肽测定结果往往偏低。临床上遇到这种情况，可加用或改用胰岛素治疗。经过一段时间胰岛素治疗后，倘若胰岛B细胞功能有所恢复，也可试着停用胰岛素，恢复口服降糖药。

口服降糖药失效是2型糖尿病患者在治疗过程中经常遇到的问题，主要见于磺脲类降糖药物（如优降糖、达美康、糖适平等），此类药物属于促胰岛素分泌药，其疗效如何，与患者残存的胰岛B细胞功能的状况有很大关系。目前认为：胰岛B细胞功能衰竭是导致磺脲类降糖药物失效的主要原因；其次，外周组织对胰岛素的敏感性降低（医学上称为“胰岛素抵抗”）也是导致磺脲类药物疗效不佳的一个重要因素，这种情况在肥胖的2型糖尿病患者中尤其明显，因为肥胖患者的胰岛素抵抗往往较重。

需要说明的是，有些患者之所以服用足量的磺脲类药物仍控制不好血糖，原因在于饮食控制不严格、缺乏体育运动、腹泻，导致药物吸收不良或药物用法不当（比如将两种促进胰岛素分泌的药物同时使用），以及同时应用具有拮抗胰岛素作用的药物（如糖皮质激素、噻嗪类利尿药、避孕药等）。上述情况不属于真正的磺脲类药物失效，因为在消除这些因素的干扰之后，药效可以恢复。

2.用药5年，1/3的患者会出现失效 临床上根据药物失效发生的早晚，分为原发性失效和继发性失效。初治糖尿病患者，正规足量服用磺脲类药物达1个月，仍无法使血糖得到满意控制，谓之原发性失效，这种情况占新诊断的2型糖尿病患者的5%～10%，多见于确诊时病情已处于晚期、胰岛功能严重衰竭的糖尿病患者；另外一种情况是，患者在服药初期（数月到数年），血糖可得到满意控制，随着时间的推移，疗效越来越差，将口服药加至最大允许药量，血糖仍得不到理想控制（空腹血糖超过10毫摩/升），谓之继发性失效，这主要是随着患者病情的进展，胰岛分泌胰岛素的功能逐渐下降，使得磺脲类促胰岛素分泌药的疗效逐渐降低，以致彻底失效。继发性失效的发生率每年为5%～10%，应用磺脲类药物治疗5年，将有1/3左右的患者发生继发性失效。

出现药物失效时间的早晚，与多种因素有关。当糖尿病发现较早、血糖控制比较理想时，胰岛功能下降相对较慢，药物失效出现就晚；反之，如果延误诊断和治疗，或降糖药的使用不规范，致使血糖控制不佳，在长期高血糖的毒性作用下，胰岛功能迅速下降，药物失效往往出现较早。

3.正确对待口服降糖药失效 一旦发现磺脲类药物失效，应及早加用胰岛素联合治疗，这对于迅速控制血糖，减轻高血糖的“毒性”作用，保护残留的胰岛功能很有意义。不仅如此，两者联用还可节省外源性胰岛素用量，避免高胰岛素血症的危害，同时减轻外源性胰岛素对自身胰岛分泌功能的反馈性抑制。临床上有些继发性失效的患者，配合胰岛素治疗一段时间后，胰岛B细胞功能有可能明显改善，并恢复对口服降糖药的敏感性，以至重新改用口服降糖药治疗。当然，如果患者的胰岛严重受损，几乎没有分泌功能，则应完全换用胰岛素治疗。也有少数磺脲类药物继发性失效者，联用双胍类、胰岛素增敏药（如文迪雅等）、α-葡萄糖苷酶抑制药（如拜糖平等）一类药物后，药效又重新恢复，可能与这类药物改善胰岛素抵抗有关。

有些患者出现口服降糖药失效后，往往情绪悲观、低落，反过来又促使血糖升高，使病情进一步恶化。其实，这种担心大可不必，口服降糖药失效并不意味着无药可医，只能坐以待毙，通过加用或单用胰岛素治疗，血糖同样会得到良好控制。但是，有些糖尿病患者明知口服降糖药失效，却拒不使用胰岛素，而是盲目加大用药量或滥用偏方、秘方，使血糖长期得不到有效控制而导致严重并发症，最后落得人财两空，实不足取。

4.防止和延缓降糖药物失效 胰岛功能衰竭是造成降糖药物失效的主要原因，而长期高血糖的“毒性”作用又是导致胰岛功能衰竭的罪魁祸首。因此，延缓或避免口服降糖药物失效，最主要的办法就是早诊断、早治疗，长期把血糖控制在理想水平，以延缓胰岛功能的衰竭。此外，严格控制饮食，加强体育运动，避免肥胖，减轻胰岛素抵抗，也是必不可少的防治措施。有的糖尿病患者服药数年，其间从不监测血糖，最后并发症出来了，一查血糖很高，才知药物早已失效。因此，糖尿病患者切勿以为用了药就万事大吉，切记要定期查血糖。

5.降糖药失效后，何去何从 一旦发现磺脲类药物失效，应首先检查是否存在可以消除的诱因（如多吃少动等），如有，则予以纠正。如果经处理后患者的病情仍未得到良好控制，可考虑选用其他类型的降糖药，必要时可联合使用2～3种或者加用胰岛素直至只用胰岛素。目前，更倾向于早加用胰岛素联合治疗。临床上有些继发性失效的患者，配合胰岛素治疗一段时间后，胰岛B细胞功能有可能得到明显改善，并恢复对口服降糖药的敏感性，以至可以重新使用口服降糖药治疗。当然，如果患者胰岛功能严重受损，几乎无分泌功能，则应用胰岛素治疗。也有少数磺脲类药物继发性失效者联用双胍类、胰岛素增敏药、α-葡萄糖苷酶抑制药等药物后，药效又重新恢复，这可能与这类药物改善胰岛素抵抗有关。

注意，当临床上出现磺脲类药物失效时，切忌再联用另一种磺脲类药物，因为如果一种促进胰岛素分泌的药物没有发挥降糖作用时，说明其有功能的胰岛B细胞已不足30%，此时再增加促进胰岛素分泌的药物已没有意义。

延缓或避免口服降糖药物失效，最主要的办法就是早发现、早治疗，把血糖长期控制在理想水平，从而延缓胰岛功能的衰竭。有的患者一再延误诊断，查出来时胰岛功能已经衰竭；有的糖尿病患者自恃无症状就不治疗，最终胰岛功能衰竭而丧失使用磺脲类药物治疗的时机；有的糖尿病患者光知道服药，不注意复查，出现药物失效而不能及时发现，血糖长期控制不佳。因此，糖尿病患者切记要定期查血糖。