靶向治疗在血液肿瘤治疗中的应用

一、靶向治疗的概念

在过去的几十年中，儿童白血病、恶性淋巴瘤的治疗已经取得了令人鼓舞的疗效，特别是急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），其总体长期无病生存率已达到或超过75%以上，但是难治性ALL、50%左右的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）和难治性恶性淋巴瘤的疗效有待于提高，原因是这些肿瘤对现有的常规化疗药物产生原发或继发性耐药，加之现有抗肿瘤药物缺乏选择性和靶向性，其治疗作用和不良反应的差异极小，在增加药物剂量以提高疗效的同时，也增加了药物的不良反应，但即使通过增加剂量可以提高疗效，但终因不良反应过大，患者无法耐受而告治疗失败。因此，寻找更加新颖的治疗方法便变得非常迫切。

靶向治疗（targeting therapy）是不同于常规化疗的新颖的治疗方法，具有广阔的临床应用前景。所谓靶向治疗，就是采用能够利用肿瘤细胞特定靶点而发挥杀伤或抑制肿瘤细胞生长的药物来治疗患者的方法。由于此类药物具有选择性杀伤肿瘤细胞作用，而对正常组织器官细胞的损害极少或无损害，从而最大限度地发挥了治疗作用而使不良反应减到最低的程度，因此是一种理想的治疗方法。在过去的10余年中，已经开发了一些具有靶向治疗作用的药物称为靶向性药物。

要实施靶向治疗，选择合适的靶点或靶分子至关重要。适合于靶向治疗的靶点可能是维持肿瘤细胞生长的重要受体、离子通道、细胞膜特异性分子或细胞质或细胞核内重要信号通路中的关键分子等。一旦靶向性药物与靶点结合后能够通过一种或多种机制抑制和杀灭肿瘤细胞。而这些靶向药物通常选用那些能对靶点具有特殊亲和力的靶向分子，使靶向分子直接与靶点结合而发挥治疗作用。这些靶向分子包括小分子物质、生物大分子如抗体及其片段等。靶向分子可以直接作用于靶点发挥治疗作用，也可通过靶向分子作为载体，将细胞毒性药物或放射性核素带到靶点部位而发挥杀肿瘤细胞的作用。

二、靶向性药物及其作用机制

经过十余年的研究，目前已经开发出一些针对血液肿瘤的靶向性药物，其中一些已经进入临床成为临床常用治疗药物，许多药物正处于临床试验阶段，更多的靶向药物还处于实验室研究阶段。主要有以下几大类，包括以细胞表面分子为靶点的抗体药物、诱导分化性药物、以激酶为靶点的药物、以抗凋亡分子为靶点的药物、以白血病干细胞为靶点的药物、通过表观遗传学机制发挥作用的药物等。

（一）抗体靶向治疗

到目前为止，美国食品药品管理局（FDA）已经批准了5种抗体制剂用于血液肿瘤的靶向治疗（表6-10）。

表6-10　FDA批准用于血液肿瘤的单克隆抗体靶向治疗药物

AML．急性骨髓性白血病（acute myelogenous leukemia）；CLL．慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocytic leukemia）；CTCL．皮肤T淋巴细胞癌（cutaneous T-cell lymphoma）；NHL．非霍奇金淋巴癌（non-Hodgkin’s lymphoma）

1．CD20单抗 CD20抗原限制在正常和恶性B淋巴细胞中表达，它可以成为B系肿瘤包括大部分B系恶性淋巴瘤和少部分B系ALL靶向治疗的靶点。CD20单抗制剂具有多种形式以满足不同的临床治疗需要，包括利妥昔单抗、人源性CD20单抗、放射性核素标记的CD20抗体等。

（1）利妥昔单抗（Rituximab）：利妥昔单抗是人-鼠嵌合性抗人CD20单抗。1997年，美国食品药物管理局（FDA）批准利妥昔用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。其抗肿瘤机制包括抗体依赖细胞介导细胞毒作用（ADCC）、补体介导细胞毒作用（CDC）、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。由于该制剂无细胞毒性药物配体存在，因此其疗效只有在补体或NK细胞存在的情况下才能发挥治疗作用。单药使用也有一定的疗效，但与其他常规化疗如CHOP方案等联合疗效更佳。有研究表明，用利妥昔单抗联合化疗方案（R-CHOP）治疗B系NHL的疗效由单用化疗（CHOP）的疗效要高出27%（94%vs 67%，P＝0．008 5）。标准用法为375mg／m2，每周1次，共4周为1个疗程。有研究提示，延长治疗时间（如延长至6周），其治疗作用较仅用4周疗效明显增加。使用期间，患者血液中的B淋巴细胞可降至1%以下，停药1个月后外周血B细胞计数才会逐渐恢复正常。不良反应轻微，主要是寒战、发热，咽喉不适，偶有喉头水肿，出现胸闷气急或低血压等，应住院治疗。

利妥昔单抗最初在成人B-NHL中使用，联合化疗应用疗效良好。该制剂靶向治疗儿童B系NHL报道近年逐渐增多。国外报道19例成熟B细胞淋巴瘤／B-ALL儿童接受利妥昔单抗作为化疗失败后的补救治疗，其中15例（15／19，79%）获得CR，随访5～48个月，12例（63%）仍处于持续完全缓解（CCR）状态，认为利妥昔单抗（即使单药治疗）对于严重的未接受治疗的儿童高度恶性B细胞NHL／ALL有效，并认为在将来控制性地减少化疗剂量的研究中加用该单抗药物是合理的。

Culic′S等报告采用利妥昔单抗治疗纵隔CD20＋NHL伴局部蔓延至肺部的10岁女孩病例，该患儿接受NHL-BFM-95方案治疗后未获CR。在最后一次化疗开始前，CT扫描显示右肺有残留病灶（提示前期化疗并未清除病灶），患儿于化疗结束后第25天接受利妥昔单抗单药治疗（剂量同前），获CR，表明利妥昔单抗可以改善高危患者的预后，治疗儿童B系NHL病例安全有效。

（2）利妥昔单抗联合化疗治疗儿童B系NHL：利妥昔单抗不仅单独用药疗效良好，与其他化疗方案联合应用取得更好的疗效。目前在儿童NHL治疗中联合利妥昔单抗的常用化疗方案主要有CHOP（Cyclophosphamide，环磷酰胺；Doxorubicin，多柔比星；Vincristine，长春新碱；Prednisone，泼尼松）、ICE（Ifosfamide，异环磷酰胺；Carboplatin，卡铂；Etoposide，依托泊苷）等。

Jetsrisuparb A等首次报道成功治疗了1例患进展性、复发性CD20（＋）弥漫性大B细胞性NHL的14岁男孩。患儿接受利妥昔单抗共3个疗程（1个疗程为期4周，每个疗程间隔6个月），CHOP共6个疗程（依据改良BFM 86方案，每个疗程间隔3周），经64个月的随访，患儿达无病生存已达48个月。研究表明对于进展性、复发性的儿童CD20（＋）弥漫性大B细胞性NHL，如果不宜进行高强度化疗和干细胞移植，利妥昔单抗是除化疗以外的另一种选择。

Griffin TC等评估在复发和难治性B细胞NHL及成熟B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）患儿中，联合ICE化疗方案后利妥昔单抗的治疗相关毒性及治疗效果。根据对治疗的不同反应，患者分别接受1～3个疗程的利妥昔单抗和ICE。利妥昔单抗（375mg／m2）给药时间为每个疗程的第1天和第3天（第3个疗程只给第1天），而Ifosfamide（3 000mg／m2）和Etoposide（100mg／m2）给药时间为d3、d4、d5，Carboplatin（635mg／m2）于第3天给予。共有21例参与试验，其中20例适合评估。尽管造血系统毒性反应很常见，只有一例因过长时间的骨髓抑制而退出试验。另外，利妥昔单抗输注相关的毒性反应虽然较常见，但可控制。在6例患弥漫大B细胞淋巴瘤病例中，3例获CR，1例病情稳定（SD），其他2例病情发生进展（PD）。在14例患Burkitt淋巴瘤和B-ALL病例中，3例获CR，5例获PR，1例病情稳定（SD），其他4例病情进展（PD）。总CR／PR率为60%（12／20例）。研究表明，利妥昔单抗和ICE联合治疗儿童复发难治性B细胞NHL和B-ALL可产生令人鼓舞的反应率，不良反应可接受。

（3）人源性抗人CD20单抗（Ofatumumab）：虽然利妥昔单抗在临床治疗上疗效良好，但它毕竟不是完全人源性抗体，长期应用对人体或多或少会产生人抗鼠免疫球蛋白（HAMA）抗体而降低疗效。Ofatumumab是全人源性抗人CD20抗体，其针对CD20分子上特殊的小型环状表位。前期临床数据显示，Ofatumumab能有效对抗具有低CD20抗原密度和补体抑制分子高表达的B细胞淋巴瘤／慢性淋巴细胞性白血病。Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中，Hagenbeek A等对Ofatumumab在治疗复发或难治性滤泡性NHL（FL）（1级或2级）时的安全性和有效性做出评估。4个剂量组接受为期4周治疗，剂量分别为300mg、500mg、700mg或1 000mg。共报告274种不良事件，其中190种被认为与Ofatumumab有关，且大部分发生于给药第1天。治疗引起直接且显著的B细胞减少，65%患者转为Bcl-2阴性状态，临床总反应率为20%～63%，总体中位进展期为8．8个月，有反应者的中位进展期为32．6个月。在中位／最大随访期为9．2／38．6个月时，中位反应持续时间为29．9个月。目前正在评估Ofatumumab在利妥昔单抗耐药FL中的应用。

（4）抗人CD20的放射免疫治疗（Radioimmunotherapy，RIT）：淋巴瘤的RIT研究已经进入多中心临床试验阶段。近年来的相关研究证明该方法既可以单独治疗也可结合化疗作为干细胞移植的前期治疗，在复发和难治的B-NHL中疗效肯定。目前RIT主要集中于CD20阳性的B细胞NHL。Bexxar（131I标记抗CD20抗体）和Zevalin（90 Y标记抗CD20抗体）已用于临床。核素标记抗体治疗NHL的主要不良反应为骨髓抑制。其他不良反应比较轻微，主要包括恶心呕吐、感染、发热寒战和轻微皮疹。

（5）利妥昔单抗残留对后续新颖CD20抗体治疗的影响：虽然CD20的新制剂，如经放射性核素标记的CD20抗体能有效治疗B系NHL，但如之前使用过利妥昔单抗者会影响其他新颖CD20抗体制剂如131I-tositumomab和90 Y-ibritumomab tiuxetan）的治疗作用。Gopal AK等研究发现仅5μg／ml的利妥昔单抗浓度就几乎完全阻止其他抗CD20单抗的结合作用（P＜0．001），但对CD45的靶向结合无影响（P＝0．89）。以前曾使用过利妥昔单抗，且利妥昔单抗浓度甚至低至7μg／ml的患者血清也能阻止其他抗CD20单抗与以前从未应用过利妥昔单抗的患者体内B-NHL细胞的结合，但对CD45的结合作用无影响。采用小鼠异基因移植模型也证明了预先应用利妥昔单抗治疗能明显对抗其他放射性CD20对B-NHL的靶向作用和肿瘤控制作用，但对CD45的靶向结合无影响。这些研究表明，循环中的利妥昔单抗能对抗其他新颖抗CD20抗体的靶向治疗作用，提示新型抗CD20单抗可能面临相同问题，而CD45也许代表B-NHL放射免疫治疗的另一种选择。

2．CD33单抗 研究发现，CD33抗原在90%以上的髓系造血前体细胞表达，而在其他组织器官和细胞上不表达，当CD33抗体与抗原结合后很快被细胞内化，因此，CD33抗体可以作为靶向分子将药物载入细胞内而发挥杀肿瘤细胞的作用，它是抗体靶向治疗AML的主要靶点。CD33抗体制剂之一，GO（Gemtuzumab Ozogamicin）是抗肿瘤抗生素卡奇霉素（Calicheamicin）与人源化CD33单抗的偶合物，临床试验证实，GO单药应用安全有效。277例复发成年人AML患者接受了GO单药治疗，6mg／m2，静脉滴注维持2h，共2次，中间间隔2周，总CR率达26%，其中13%获CR，13%获CRp。其毒副作用包括3级或4级的中性粒细胞减少（98%）和血小板（99%）减少，但严重脓毒血症（17%）和肺炎（8%）的发生率相对较低，胆红素增高、肝AST升高、ALT升高的发生率分别为29%、18%和9%。肝静脉闭塞病的发生率为0．9%。GO在儿童病例中的使用经验较少。Brethon等报道了采用GO＋Ara-C（GOCYT）治疗复发难治性儿童AML 17例，GO剂量为3mg／m2，共3次（d1，d4，d7），Ara-C剂量为100mg／m2，共7d（d1～d7），7例进行了以GO为基础的巩固治疗，平均随访17（8～33）个月。结果显示，10例有明显的治疗反应，其中6例（35%）在诱导结束后获CR或CRp，另3例在GO巩固治疗后获进一步缓解，使CR＋CRp提高到53%。全部病例（17例）出现3／4级血液学不良反应，高胆红素血症者占7%，肝酶升高者占21%，脓毒血症者占29%。无肝静脉栓塞病（VOD）发生病例。认为GOCYT联合化疗治疗儿童复发难治性AML能获得较高的CR或CRp率，治疗耐受性较好，较为安全有效，毒副作用可接受。研究认为，GO对CD33阳性的ALL也有明显的疗效。Chevallier等报道1例CD33阳性的Ph（＋）ALL经GO＋Ara-C联合化疗获得CR。但在儿童AML治疗尚缺乏大系列临床研究，值得进一步研究。

3．其他有可能应用于儿童NHL的单抗 Perkins SL等对345例成熟B细胞NHL［其中Burkitt淋巴瘤（BL）208例，Burkitt样高度恶性B细胞淋巴瘤（HGBL）43例，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）94例］的儿童和青少年的活检标本，经石蜡包埋切片，并使用CD20、CD22、 CD79a、CD3和CD45RO对样本进行免疫表型分析，以确定其表型特征及评估生物免疫靶向治疗的可行性。研究显示，CD20染色阳性见于100%的BL和HGBL病例及98%的DLBCL病例，CD22表达见于所有的BL和DLBCL病例及87%的HGBL病例。研究表明，除CD20单抗外，epratuzumab（人源化抗人CD22）在儿童成熟B细胞NHL病例中也有潜在应用前景。

除此以外，儿童B系NHL尚有其他治疗靶点存在的可能性。Miles RR等研究分析儿童NHL中CD25、CD52、CD74和CD80的表达，以筛选免疫治疗的可能靶点。病例包括Burkitt淋巴瘤（BL），弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），播散性T细胞和B淋巴母细胞性淋巴瘤（TLBL和B-LBL）及间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）样本。研究发现，CD25表达于8%的T-LBL和75%的ALCL病例，在BL、DLBCL或B-LBL病例中不表达；CD52表达于99%的各种亚型儿童NHL病例；CD74表达于100%的B-LBL、BL和DLBCL病例，在ALCL和T-LBL病例中不表达；CD80表达于12%的B-LBL、6%的BL和10%的DLBCL病例，但在T细胞NHL不表达。研究表明，CD25、CD52和CD74也许代表儿童NHL的潜在的、新的治疗靶点。

（二）诱导分化药物

1．全反式维A酸（ATRA） 它是我国首先发现的靶向性药物，它对急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）具有特异性靶向诱导分化的治疗作用。

APL具有特征性的t（15；17）和由此而形成的PML-RARα融合基因，由于该融合基因的构象发生改变，可导致RARα的靶基因转录抑制，细胞分化受阻。而ATRA可以使PMLRARα的构象发生改变，以诱导APL细胞向成熟细胞分化而发挥治疗作用。目前，使用ATRA为基础的治疗方案，APL的6年生存率可以达到68%，低危组患者可以达到86%。

2．亚砷酸（Arsenic Trioxide，ATO） 它是另一个治疗APL靶向药物。在体外，低浓度ATO能诱导APL细胞部分分化，高浓度ATO能诱导APL细胞凋亡。ATO对PML-RARα融合基因表达的影响程度不如ATRA，但ATO对融合蛋白的影响则更为明显，提示ATO主要是通过抑制融合蛋白表达而发挥治疗作用的。ATO对APL的治疗作用也由我国研究人员首先发现，并证实了ATO对复发APL病例的疗效。临床对照试验结果表明，ATO治疗APL的完全缓解（CR）率达到86%左右，对初诊和复发病例具有同等疗效。

由于ATO的作用机制主要是通过干扰融合蛋白合成而发挥诱导分化作用，而ATRA则主要是通过改变基因转录而诱导分化，因此两者具有协同作用。

至于ATO是否可以作为一线治疗APL的问题尚有争论。美国NCCN提出在不能耐受蒽环类药物治疗的患者可以采用ATRA加ATO诱导治疗，而欧洲学者却没有将砷剂作为一线治疗APL的建议。国内砷剂作为一线治疗APL的应用较多，但目前还缺乏多中心随机对照研究结果，这是研究人员迫切需要解决的问题。

2010年，哈尔滨医科大学周晋等采用单药三氧化二砷（ATO）治疗15岁以下初诊儿童急性早幼粒细胞白血病的疗效评价，共治疗19例，剂量为0．16～0．20mg／kg（最大剂量10mg／d），加入5%葡糖糖溶液中，静脉滴注2～4h，14d为1个疗程，达CR后，继续用ATO维持治疗，第1年每隔1个月重复1个疗程（14d），第2年每隔2个月重复1个疗程，第3年每隔3个月重复1个疗程，总疗程3年。CR率达89．5%，中位随访时间53个月（23～76个月），5年OS为83．9%，5年EFS 72．7%，与ATRA联合化疗疗效相当，经治病例未发现有二次肿瘤和明显慢性蓄积现象，认为单用ATO治疗初诊儿童APL疗效良好，不良反应轻。

（三）以激酶为靶点的治疗

1．FLT3抑制药 FLT3作为激酶受体对造血细胞的生存和增殖具有重要作用，约有1／3的AML病例存在FLT3近膜结构域的内部串联重复或点突变，FLT3的这种突变是AML独立的不良预后因子。因此，FLT3已成为靶向治疗AML的重要靶点。目前研究较多的FLT3抑制剂主要有两种，即PKC412和CEP701。

PKC412目前处于3期临床试验阶段。在2期单药临床试验中，20例带有FLT3突变的复发AML成年人患者接受了PKC412治疗，结果14例（70%）患者外周血中的白血病细胞减少超过50%，7例患者4周内外周血的白血病细胞下降超过2个log，6例患者骨髓中的白血病细胞下降超过50%，其中2例获CR，提示该制剂对初治和复发的AML患者均具有一定的临床疗效。

CEP701是一种口服FLT3抑制药，目前也处于3期临床试验阶段。临床试验研究表明，该制剂对具有FLT3突变的难治、复发AML患者具有明显的临床疗效，接受联合治疗的17例中，10例有效，而仅接受化疗的对照组患者中仅4例有效。

2．法尼酰基转移酶抑制药 10%左右的AML和MDS患者中存在Ras基因突变。法尼酰基转移酶将细胞质中Ras的半胱氨酸法尼酰基化。细胞质中Ras转移到细胞膜，进而激活下游的MAPK和PI3K／AKT等信号转导途径。因此，通过抑制Ras基因的法尼酰基化可以靶向治疗AML。

Tipifarnib是目前研究最多的法尼酰基转移酶抑制剂。Ⅱ期临床试验评价了该制剂在复发难治AML患者的安全性和有效性。接受该药治疗252例成年人患者中，19例（8%）患者骨髓中白血病细胞下降到5%以下，其中11例（4%）达到了CR或CRp（除血小板外，其他指标均达到CR的标准）。达到CR或CRp患者的中位生存时间为369天。这一研究结果表明，该制剂单药应用可使复发难治患者达到持续CR或CRp。

3．BCR／ABL抑制药 BCR／ABL融合基因最早在慢性粒细胞白血病（chronic myelogeneous leukemia，CML）细胞中被发现，是CML发生的分子基础，而BCR／ABL抑制药是一组酪氨酸激酶抑制药，包括伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）等。

Ⅲ期临床随机对照试验研究显示，伊马替尼治疗CML的疗效明显优于干扰素和阿糖胞苷联合治疗。其7年细胞遗传学缓解（CCR）率和完全细胞遗传学缓解（CCyR）分别为89%和82%，7年无进展生存率和总体生存率分别为93%和86%，超过了所有现有其他治疗方法。所可惜的是，伊马替尼并不能完全治愈CML，因为，伊马替尼对处于静止期BCR／ABL阳性的干细胞无效，当停用伊马替尼后，这部分细胞将会导致疾病的复发。因此，伊马替尼治疗CML需要终身服药。伊马替尼在儿童CML中治疗经验相对较少，适应证及疗效与成年人病例类似。剂量为300mg／（m2·d），口服。

BCR／ABL抑制药除了对CML治疗有效，最近研究发现，它们对具有BCR／ABL融合基因的ALL也有治疗作用。具有BCR／ABL融合基因（Ph染色体阳性）的ALL的远期疗效很差，长期生存率仅20%左右，异基因造血干细胞移植（Allo-PBSCT）是治愈Ph阳性ALL的有效方法。尽管伊马替尼单药治疗CML的疗效很好，但单药治疗Ph阳性ALL的疗效并不令人满意。因此，目前认为，应将伊马替尼与化疗联合用于治疗Ph阳性ALL。大系列临床研究结果表明，将伊马替尼与化疗联合治疗Ph阳性ALL，能取得令人满意的结果。2004年，美国MD Anderson肿瘤中心首先报道了hyper-CVAD联合伊马替尼治疗20例Ph阳性ALL的疗效，初步证实了化疗联合伊马替尼的疗效明显优于单用化疗。此后法国、日本和德国的研究组也相继报道了研究结果，进一步证实了化疗联合伊马替尼的疗效优于单用化疗。但两者联合治疗能否治愈Ph阳性ALL仍有待于证实。

尼洛替尼（Nilotinib）是一种高选择和强效BCR／ABL抑制药，其生物学活性较伊马替尼强25倍，能抑制除T315I外的32种伊马替尼耐药BCR／ABL突变。Ⅱ期临床试验发现，对伊马替尼耐药和（或）不耐受的CML患者仍有良好的疗效。尼洛替尼治疗32例初治CML慢性期患者，3个月CCyR达93%，6个月CCyR则达100%。因此，尼洛替尼将来有可能取代伊马替尼成为治疗CML的首选药物。尼洛替尼的多中心Ⅲ期临床试验最近已经结束，并在新英格兰医学杂志上发表了治疗结果。由意大利Turin大学的Saglio G牵头进行尼洛替尼一线治疗初诊CML的多中心临床试验研究，共收集846例慢性期CML，随机分3组，每组282例，分别给予尼洛替尼300mg或400mg，每天2次，或伊马替尼400mg，每天1次。初次治疗终点为12个月时评估主要分子生物学反应率。结果显示，服用尼洛替尼300mg，每天2次，患者的反应率为44%，服用尼洛替尼400mg，每天2次者的反应率为43%，几乎两倍于伊马替尼组（22%，P均＜0．001）；治疗12个月时尼洛替尼细胞遗传学反应率分别为80%（300mg组）和78%（400mg组），明显高于伊马替尼组65%（P均＜0．001）。尼洛替尼组发展成加速期或急变期者明显少于伊马替尼组（P＝0．01，P＝0．004）。变为进展期或急变期者几乎无主要分子生物学反应。毒副作用为皮疹和头痛多于伊马替尼，而胃肠道反应和水钠滞留则较伊马替尼明显减少。三组对肝毒性相当，极少因肝功能损害（转氨酶、胆红素升高）而停药。作者认为，尼洛替尼治疗慢性期CML的疗效明显优于伊马替尼。

达沙替尼（Dasatinib）是一种更加强大的BCR／ABL抑制剂，其对BCR／ABL激酶的抑制作用是伊马替尼的325倍。体外研究结果表明，该制剂对19种伊马替尼耐药的突变有效，但不能抑制T325I突变。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验发现，其对伊马替尼耐药和（或）不耐受的CML患者具有良好的疗效。达沙替尼对骨髓抑制作用较为明显，对血小板功能有较大的影响，应避免同时使用抑制血小板功能的药物。其次，比较突出的不良反应是可以导致胸腔积液，其产生机制不甚明了。达沙替尼的多中心Ⅲ期临床试验已经结束，最近在新英格兰医学杂志上发表了结果。由美国MD Anderson癌症中心的Kantarjian H等牵头进行达沙替尼一线治疗初发CML的研究，他们共收集519例初诊CML，随机分为达沙替尼组（259例）和伊马替尼组（260例），前组患者接受每天100mg的达沙替尼，后组患者每天接受伊马替尼400mg，首次终点为治疗12个月，两次（间隔28d）确认获得细胞遗传学完全缓解。随访至少12个月。结果显示，使用达沙替尼的患者的细胞遗传学反应率为77%，明显高于伊马替尼组（66%，P＝0．007），而分子生物学反应率（46%）也明显高于伊马替尼组（28%，P＜0．001）。反应时间明显短于伊马替尼组（P＜0．000 1）。治疗过程中达沙替尼组患者有5例（1．9%）进展成加速期或急变期，而伊马替尼组有9例（3．5%）进展成加速期或急变期。笔者认为达沙替尼100mg，每天1次，在治疗初诊CML的有效率明显高于伊马替尼，且前者的反应速度也明显快于后者。

（四）其他靶向药物

1．表观遗传学药物 目前认为表观遗传学异常与癌基因激活、抑癌基因失活一样是肿瘤发生的重要机制之一。因此，可以通过恢复白血病细胞的表观遗传学异常靶向治疗白血病。

地西他滨（Decitabine）是DNA甲基化酶的抑制药，可以有效逆转白血病细胞的异常甲基化。Ⅰ期／Ⅱ期临床试验研究表明，地西他滨显示了良好的抗白血病疗效。一项研究中6例 AML患者2例CR，另一项研究中10例AML患者4例CR。在儿童病例还少有报道。

组蛋白脱乙酰化抑制药可以逆转白血病细胞的异常乙酰化。组蛋白脱乙酰化抑制药单药治疗AML的疗效令人满意，目前许多研究者都将该药与其他药物联合治疗AML。如将该药与地西他滨联合治疗白血病，则可能疗效更佳。还有，组蛋白脱乙酰化酶抑制药可以与ATRA联合治疗APL，也可以作为难治APL患者的挽救治疗。

2．靶向白血病干细胞的药物 白血病干细胞是白血病的起始和维持细胞，清除白血病干细胞对于白血病的治愈至关重要。针对白血病干细胞的靶向治疗成为近年的研究热点，白血病干细胞独特的表面标志及信号转导通路可以作为白血病干细胞的治疗靶点。目前研究发现，靶向治疗白血病干细胞的药物大致分为3类：一是针对信号转导通路的靶向性药物，这些靶点的药物包括蛋白酶体抑制剂和去甲氧柔红霉素的联合方案、小白菊内酯、TDZD-8；二是针对白血病干细胞表面特异标志物的靶向性药物，如针对CD123的抗体DT-388-IL3；三是针对白血病干细胞的微环境的靶向药物，如CD44的单克隆抗体。这些药物大多处于实验研究阶段，疗效有待于临床试验予以验证。

三、结 语

近年来的研究表明，靶向治疗作为儿童血液肿瘤的重要治疗方法，正在成为儿童血液肿瘤诊疗研究的热点，许多靶向治疗药物和方法尚处于动物实验或者体外研究阶段。随着研究的不断深入，将有越来越多的靶向性药物可能被用于儿童血液肿瘤的靶向治疗。相信在不久的将来，特异性、主动性、持久性而全身不良反应轻微的靶向抗肿瘤治疗将给血液肿瘤患儿带来福音。

（顾龙君　汤静燕　汤永民）

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