良性淋巴系统增生性疾病

淋巴系统增生性疾病（lymphoproliferative disorders，LPDs）表现为淋巴样组织（包括淋巴结、脾脏、骨髓及肝脏）失控性高度增生，为一组不均一性疾病，范围可自无症状性、反应性、多克隆性高度增生，呈高丙种球蛋白血症［特别见于免疫缺陷病毒（HIV）感染的儿童］，到全身淋巴结肿大，伴肝大、脾大，甚至可过渡到单克隆性（恶性肿瘤性）疾病。虽是一种低度、多克隆性疾病过程，但由于所累及的部位有时可危及生命。多克隆性LPDs（特别与EBV病毒感染相关者），可进展为快速进展性单克隆性疾病。本病常见于免疫缺陷病例，在某些病例，虽然已成单克隆性肿瘤，若能减轻免疫抑制作用的程度，仍可引起疾病消退。

一、淋巴结病及高丙球蛋白血症

在HIV病毒相关的淋巴结病及高丙球蛋白血症患者中，淋巴结结构保存完整，但经典者可见多克隆性滤泡性（B细胞性）高度增生。这种淋巴结病易自然消退或经应用抗病毒治疗而消退。在先天性免疫缺陷病，如常见变异型免疫缺陷病（CVID）、Wiskott-Aldrich综合征（WAS）或严重联合免疫缺陷病患者中，最常见的淋巴增殖性病为不典型性淋巴系统高度增殖或反应性淋巴系高度增殖。

单克隆性丙种球蛋白病可发生于EBV病毒相关的移植相关性淋巴增殖病（PTLD）之前，对201例肝移植后患者研究发现，57例（28%）有单克隆性尿或血清蛋白质。Badley AD等（1996年）发现巨细胞病毒（CMV）阳性或移植后CMV感染是本病主要的危险因素。

伴有异常蛋白症的血管免疫母细胞性淋巴结病临床表现包括：①全身性淋巴结肿大（80%）；②肝大、脾大（70%）；③发热（70%）、不适、体重减轻，多发性关节痛；④血清蛋白有量的改变（多克隆性高丙种球蛋白血症70%），血补体水平降低；⑤自身抗体，血液循环中有免疫复合物及抗平滑肌抗体；⑥皮疹；⑦肺浸润，胸膜渗液；⑧血小板减少；⑨溶血性贫血（常Coomb试验阳性）。

（一）诊断

伴异常蛋白血症的血管免疫母细胞性淋巴结病（angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia，AILD）患者的淋巴结结构消失，无生发中心，毛细血管后小静脉树枝状分支及包括免疫母细胞及浆细胞的多种细胞浸润，并有T细胞单克隆的征象。这种免疫母细胞为CD4阳性细胞、淋巴结细胞遗传学检查可见非随机性异常，包括＋3，14q＋及Del（8）（p21），强烈提示为单克隆性。部分病例这些变化可自然消退，大多数病例可进展为外周T细胞性淋巴瘤，有一些病例可进展为免疫母细胞性淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤，常死于爆发性感染，中位生存期为1．5年。

（二）AILD型淋巴瘤的治疗

可用含多柔比星的化疗方案（如CHOP），最近发现某些AILD型淋巴瘤患者应用福达拉宾（Fludarabine）治疗成功。

眼眶及结合膜小淋巴细胞浸润（眼附体淋巴细胞增殖、假性淋巴病、良性淋巴病、非典型性淋巴细胞浸润）。可分为3种组织学变化类型：①非典型淋巴细胞单型性浸润；②伴极少量不典型细胞的小淋巴细胞浸润；③良性炎性假瘤或反应性滤泡增殖。

根据免疫表型标准，可将其分为2类：①呈单型性免疫球蛋白表达的细胞浸润；②呈多型性免疫球蛋白表达的细胞浸润。

对局限性小淋巴细胞浸润者，单型性（单克隆性）免疫球蛋白表达者有50%播散危险，对不同组织学分组的起始免疫表型（单克隆或多克隆）及分子学研究，未发现与这些病例最终结局间的相关性。

所有患有眼眶及结膜小淋巴细胞浸润者，在首次诊断时及以后每6个月定期做系统性评估，包括血清生化检查、血常规及适当的影像学检查，连续5年。

对局限性疾病，不论哪种组织学分级，通常均应用局部放疗。

二、血管中央性免疫淋巴增殖病（angiocentric immunolymphoproliferative disorders，AIL）

本组疾病常分作为外周T细胞病，包括淋巴瘤样肉芽肿病、中线肉芽肿及恶性肿瘤、血管中央性淋巴增殖性淋巴瘤，可分为3级。

Ⅰ级（GrandeⅠ）——多形性细胞浸润伴极少量坏死，极少量大而不典型的淋巴细胞及无核形不规则状的小淋巴细胞。

Ⅱ级（GradeⅡ）——小淋巴细胞形态不典型，散在分布大而不典型的淋巴细胞及中等量的坏死。

Ⅲ级（GradeⅢ）——具有明显坏死的弥漫性、混合性、大细胞性或免疫母细胞淋巴瘤。

由于有下列表现，故关于AIL淋巴瘤的细胞学起源仍不明。

①T细胞性（CD2＋，CD3＋，CD4±，CD5±，CD7±）；②缺乏T细胞受体克隆性重组；③表达自然杀伤细胞（NK细胞）抗原（CD16＋，CD56＋，CD59＋）。

近年来，已将AIL淋巴瘤划归为由T淋巴细胞EBV病毒感染所致的克隆性病变。

（一）临床特征

1．淋巴瘤样肉芽肿病（lymphomatoid gramulomatosis） 这是种全身性疾病，具体如下特点。

典型者可累及两肺，表现为咳嗽，呼吸困难及胸痛，但在无症状病例做胸部放射线检查等时意外发现，主表现为双侧性结节，实变或弥漫性双侧网状结节状浸润，可伴有纵隔及肺门淋巴结肿大及胸膜渗出。

紫色皮肤结节可自然发生中央性坏死及溃疡。

亦可累及肾脏、中枢神经系统（CNS）、骨骼肌、鼻咽部或周围神经，有时表现为中线致死性肉芽肿（midline lethal granuloma），为累及上呼吸道的进行性坏死及破坏性病变，最常见累及部位为鼻窝、鼻中隔、鼻咽部、腭部及邻近软组织或骨样结构。患者常诉述有长期副鼻窦炎，伴有黏性及臭味的鼻腔分泌物史。

2．恶性肿瘤后血管中央性免疫淋巴增殖性淋巴瘤（postmalignancy angiocentric lmmunolymphoproliferative lymphoma） 此型儿童罕见，已发现7例患儿，其中5例均为以前患过急性淋巴细胞性白血病（ALL），急性淋巴细胞性白血病缓解到确诊为AIL淋巴瘤间的间隔期为1个月到4～5年，预后不佳。

（二）治疗

用含环磷酰胺及泼尼松的强化疗方案可提高生存率。

三、Castleman病

Gastleman病（血管滤泡性淋巴结高度增生、良性巨大淋巴结高度增生、血管瘤样淋巴系错构瘤）（angiofollicular lymph node hyperplasia，benign giant lymph node hyperplasia，angiomatous lymphoid hamartoma）的特点为非肿瘤性淋巴组织积聚伴散在间质细胞及血管穿插在其中，血管高度增生系由于体液性血管增生因子所致（表8-13）。

表8-13　Castleman病的组织学类型与临床特征间的相关性

Castleman病高度增殖淋巴结生发中心的B淋巴细胞所产生的白介素-6（IL-6）在诱发本病的各种症状中起关键作用。在局限性疾病类型，可在CD19＋B淋巴细胞中，经DNA测序发现有人疱疹病毒8（HHV-8），而在多种新类型，HHV-8测序可见于CD19＋B细胞及CD2＋T细胞。

（一）临床特征

1．局限性疾病 表现为纵隔肿块或纵隔淋巴结肿大。

2．多种心肌病 全身症状如不适，软弱，发热，体重减轻，盗汗，食欲不佳或恶心。

体检发现外周淋巴结肿大，可累及腹及（或）纵隔淋巴结，肝大、脾大，水肿及（或）胸膜渗液，中枢性及（或）周围神经病表现。

（二）预后

1．局限性疾病 预后好。

2．多种心肌病 预后不佳，许多这类患者发生高丙种球蛋白症状，少数患者疾病可迅速进展，发生溶血性贫血及致死性间发感染，某些患者发生非霍奇金淋巴瘤或Kaposi肉瘤。

（三）治疗

1．局限性疾病 手术切除＋局部放疗。

2．多种心肌病 单用糖皮质激素或与长春新碱联合应用，长春新碱，单克隆抗体，抗白介素-6或抗白介素-6受体抗体，化疗对本病的疗效尚有限，烷化剂单用或与其他药物联合应用，患者对强化疗的耐受性不佳。

四、免疫缺陷者发生EBV病毒相关的淋巴增生性疾病

Epstain-Barr病毒（EBV）是一种γ-疱疹病毒，经过口咽部进入人体，通过EBV病毒表壳糖蛋白（δp350／220）及C3d补体受体（CD21）的相互作用感染B淋巴细胞，激发免疫反应，当原发感染时激发病毒特异性及病毒非特异性T细胞淋巴细胞免疫效应，从而使大多数感染的B细胞消退，然而这种病毒持续呈隐匿状态终身，持续存在于少数B淋巴细胞中，表达隐匿性膜蛋白2A（latent membrane protein 2A，LMP2A）及小EBV编码的RNA1及2（EBERs1及2），EBV隐性抗原的功能见表8-14。

表8-14　EBV隐性抗原（latent antigen）的功能

MAPK．mitogen-activated protein kinase；NF-κB．nuclear factoκB；VIL-10．viral homolog of cellular interleukin-10；BHRF1．viral homolog of cellular Bcl-2，B细胞性淋巴瘤蛋白；EBNA．EB病毒核心抗原，与溶解周期（lytic cycle）相关的EBV抗原；EA．eiral antigen，早期抗原；VCA．viral capsid antigen，病毒表壳抗原

当急性传染性单核细胞增多症（AIM）时，体液性免疫效应是针对溶解及隐匿性蛋白，此外还存在对细胞蛋白及嗜异体抗原的IgM抗体，对VCA及EBNA1的IgG抗体可终身存在。在体液免疫效应发生的同时，CD4及CD8＋T细胞介导的效应，通过识别及破坏隐匿性感染的细胞在控制EBV感染中亦起重要作用。EBV感染中发挥细胞免疫效应，当AIM时，增多的淋巴细胞包括已活化的CD4及CD8＋T淋巴细胞特异性作用于EVB溶解及隐匿性蛋白，EBV感染中发挥细胞免疫效应（表8-15）。

表8-15　EB病毒感染时细胞免疫功能

EBV感染时呈隐匿持续状态的原因：①不能产生对δp350／220病毒糖蛋白成分（这是种与B细胞上的C3d相互作用的配体）的中和抗体；②缺乏对EBNA1的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）效应，因而当宿主细胞分裂时，病毒基因组同时持续复制。

在隐性传染性单核细胞增多症控制后，健康的宿主能达到在隐匿状态EBV感染控制及宿主免疫效应间的平衡状态，然后宿主处在免疫抑制状态时，这种平衡状态就破坏。此时EBV可增殖，并引起慢性活动性EBV感染、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）、淋巴增生病（lymphoproliferative disoders，LPD）及其他罕见的并发症。图8-5示在不同疾病中所见到的隐匿型及相应基因表达情况。

（一）与LPD发生有关的免疫缺陷病

1．遗传性免疫缺陷病

（1）运动失调性毛细血管扩张症。

（2）Wiscott-Aldrich综合征。

（3）常见变异型免疫缺陷病。

（4）严重联合免疫缺陷病（SCID）。

（5）抗体缺陷综合征：如高丙种球蛋白血症、高IgM综合征、X性联无丙种球蛋白血症。

（6）IgA及IgG亚型缺乏。

（7）Bloom综合征。

（8）Chediak-Higashi综合征。

在这些人群中，生物因素在LPD发病机制中发挥重要作用，包括：①EBV可引起B细胞增生。②细胞因子产生失衡（白介素-4IL-4，白介素-6IL-6激活B细胞，即免疫系统的体液效应）。③导致T细胞受体及免疫球蛋白基因无效性或异常重组的遗传性缺陷。

2．医源性免疫缺陷

（1）器官移植受体：长期接受免疫抑制药物治疗，如环孢素及他克莫司，增加EBV感染的危险性，若患者为EBV血清学阴性，供体为血清学阳性，则发生临床传染性单核细胞增多症的危险性增加。但儿童的移植后LPD（PT-LPD）在发生率及临床表现方面与成年人不同，儿童发生率高6倍，且较可能出现暴发性传染性单核细胞增多症的临床特征。许多儿童以前从未接触过EBV，因此较可能发生原发性EBV感染。在实体器官移植后发生的PT-LPD为B细胞性，见于大多数EBV感染者，仅少数报道为T细胞性PT-LPD者（表8-16，表8-17）。

图8-5　在不同疾病中见到的EBV基因表达情况

LMP．latent membrane protein，隐匿性膜蛋白；EBNA．epstein-barr，病毒核抗原；EBNALP．EBNA-leader protein EBNA，前导蛋白；EBERs．epstein-barr编码的RNA

表8-16　移植后淋巴增生性疾病（PT-LDP）的分类及特征

表8-17　世界卫生组织（WHO）关于PT-LTD的分类

（2）造血干细胞移植（HSCT）受体：HSCT受体接受组织相容性抗原（HLA）全相合或部分相合供体的免疫系统，而患者自己的免疫系统在HSCT前已清除，且HSCT可能需要去除供体骨髓中的T淋巴细胞。同时为防止对移植物的排异反应及移植物抗宿主病（GVHD）所用的环孢素、甲氨蝶呤及泼尼松，可使供体免疫系统恢复延迟，即需0．5～2年才达免疫恢复。在HSCT后的LPD亦与EBV感染的B淋巴细胞有关，在标准HLA全相合的HSCT LPD发生率低。而在HLA不相合的HSCT由于增加应用去除供体骨髓中的T淋巴细胞，这种LPD的发生率可达6%～12%，而预处理方案中加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG），可增高PTTD的危险性。然而，若去除移植物中T及B淋巴细胞，则PTTD的发生率就会降低，因通过去除B细胞，即去除移植物中隐匿性病毒，从而建立了隐匿病毒与T细胞免疫间的平衡。免疫缺陷者，若做HSCT，则HSCT后LPD发生的相对危险因素为2．5～3．8。

PTPD器官受累的概率按移植类型而不同，如在HSCT受体，肝累及率为50%，心脏移植受体、肺受累率为54%，HSCT受体率为38%，肾移植受体中枢神经系统受累率为24%，HSCT受体、肾受累率为24%，肝移植受体率为33%。

（二）移植后淋巴增殖性疾病（PT-LPD）的诊断

1．体格检查 B细胞性移植后淋巴增生性疾病的常见受累部位（表8-18）。

2．适当部位做活检，病理组织学检查 通过免疫表型、细胞遗传学检查、分子学分析，并检查淋巴细胞内的EBV基因组，如原位杂交、saethern blet聚合酶链反应（PCR）、末端重复探针（terminal repeat prbe）检查克隆性组织免疫染色，以检测EBV编码的RNA（EBVERs）及EBV抗原（蛋白）确诊EBVLPD。进行血常规及肝、肾功能生化检查，测乳酸脱氢酶。EBV血清学检查（PT-LPD）患者，血清抗VCA抗体滴速极高，但无抗EBNA抗体。用实时定量PCR（realv-time quantitative PCR，qPCR）检测血清或血浆中的EBV-DNA。对疑诊为HSCT后PTLD及实质脏器移植后PTLD者，用qPCR检测血清或血浆中EBV DNA拷贝数。

表8-18　B细胞性移植后淋巴增生疾病常见受累部位及其频率

（三）治疗

1．LPD化疗的指征 ①所有控制LPD的其他措施均无效，且患者有广泛性LPD者。②发生单克隆性LPD者。③免疫抑制病例发生B淋巴细胞检测淋巴增生性疾病者。

2．一般措施 所有患者均可应用下列治疗策略。

（1）一线治疗方法是减少或撤去免疫抑制治疗，包括泼尼松及其他药物，如环孢素、硫唑嘌呤及他克莫司（FK506），但这样可加剧HSCT者的移植物抗宿主病（GVHD），而对器官移植者，可引起排斥反应。

（2）大剂量阿昔洛韦（500mg／m3，每8小时1次）（若有肾功能受损，则应按标准适当调整剂量）及静脉注射丙种球蛋白（IVIG）：500mg／（kg·d），每周1次×（2～4）周，其他抗病毒药物（如丙环鸟苷）亦可有效。

HSCT患者通常对上述措施均无效，因重建的供体免疫系统不能提供足以消除EBV-感染的B细胞的免疫力，而在实质脏器移植者23%～86%的患者，用上述措施后LPD可消退。对局限性LPD，手术切除或局部放疗可有帮助。

3．特异性措施

（1）遗传性免疫缺陷综合征：多克隆或单克隆性病变，但无淋巴瘤特异性遗传学异常者。①局限性LPD，低剂量放疗／手术切除。②全身性LPD，干扰素；抗B细胞单克隆抗体；若无效或LPD迅速进展或复发，则可用化疗。具有淋巴瘤特异性遗传学异常的单克隆性病例则用化疗。

（2）实质脏器移植后的LPD：无淋巴瘤特异性遗传学异常的多克隆或单克隆病史。若可能应减少免疫抑制药物的剂量①局限性LPD，放疗／切除术。②全身性LPD，干扰素-α（α-1FN），3×106 U／m2（即30万U／m2），每天1次皮下注射×3周，若有效，持续应用6个月，干扰素-α刺激NK细胞并抑制EBV感染的B细胞增殖。抗B细胞单克隆抗体，如抗人CD21及抗CD24单克隆抗体，虽对器官移植后LPD治疗有效；抗人CD20单克隆抗体（美罗华）剂量为每次375mg／m2，静脉滴注，每周1次×4周，同时减少免疫抑制药物用量，完全缓解率达50%～65%，复发病例可用第二疗程的抗CD20单克隆抗体。去T细胞的异基因HSCT受体，若发生EBV病毒再次活化至1 000或更多基因拷贝数时，应用美罗华每次375mg／m2输注可明显减轻LPD并防止LPD相关的死亡率。

4．过继免疫治疗 少数病例已试用输注患者自己的EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），EBV DNA病毒负荷80%可达正常化。EBV血清学检查阴性的受体，在移植前接受EBV疫苗预防接种。

5．其他 HSCT后，干扰素（剂量用法见上）；抗B细胞单克隆抗体；供体淋巴细胞输注。

（1）应用未处理的供体T淋巴细胞不用自杀基因专导供体T淋巴细胞，这可使GVHD恶化。

（2）应用选择性体外扩增的EBV特异性供体细胞毒性T淋巴细胞（CTL）输入受体。若无效或复发，对具有淋巴瘤特异性遗传学异常的单克隆性LPD，可用化疗，常用方案为CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）。

五、性联淋巴增生综合征（X-Linked lymphoproliferative syndrome，XLP）

本综合征为一种X连锁的隐性遗传性疾病，其发病机制为EBV病毒引起的T细胞介导的免疫效应调节缺陷，至于为什么仅发生于EBV病毒，而不发生于其他病毒，则尚不明。XLP的临床表现有异常丙种球蛋白血症、再生障碍性贫血，但亦有报道虽无EBV感染，仍患LPD者。

（一）病理生理

家族性XLP是由于产生SAP蛋白（SLAM相关性蛋白）（亦称为SH2DIA蛋白）的SH2DIA基因突变所致。正常情况下，活性T细胞及NK细胞内，SAP蛋白水平增加，SAP与SLAM（signaling lymphocyte activation melecule family信号传递淋巴细胞激活分子家族）相互作用，这些分子表达于T细胞，B细胞及树状突细胞表面。在T细胞内，SAP调节T细胞受体（TCR）诱导干扰素-γ（IFN-γ），而在NK细胞，SAP与2B4及NTB-A相结合（后两者属于SLAM家族受体）并激活NK-细胞-诱导细胞毒性作用。

XLP有不同类型的SAP（SH2DIA）基因突变，包括丢失、无义、错义突变和剪接部位突变，这些突变结果致SAP蛋白缺乏或在高度保守部位含改变的氨基酸残基。基因型、表现型或患者的结局间无相关性。在XLP中，SAP蛋白突变引起辅助性及细胞毒性T细胞功能缺陷，与家族性XLP不同，散发性XLP无SAP突变。

（二）临床表现

暴发性传染性单核细胞增多症（发生率58%，生存率4%）的特点为不同脏器内有多克隆性B及T细胞浸润，炎性细胞因子产生及肝脏、骨髓、淋巴结及脾由于入侵的细胞毒性T细胞及失控的杀伤细胞活动而发生坏死，通常肝功能衰竭可致患者死亡。肝衰竭常伴肝性脑病，而骨髓功能衰竭亦可致死，可发生颅内或胃肠道致死性出血，通常发生于症状出现后1个月之内。

继发性异常丙种球蛋白血症（发生率30%，生存率55%）。B细胞型淋巴瘤增殖性疾病包括恶性淋巴瘤（结外型非霍奇金淋巴瘤）（发生率25%，生存率35%）。再生障碍性贫血表现。病毒相关性嗜血细胞综合征（VAHS），患者常在症状发生后1个月内死亡，伴发血管炎及肺淋巴样肉芽肿。

在同一病例，随着时间的进展，可出现几种序列疾病表现型，如异常丙种球蛋白血症、恶性淋巴瘤及骨髓再生障碍。

XLP综合征患者可见多种体液及细胞免疫缺陷，包括①选择性对EBV病毒免疫力受损，但对其他疱疹病毒具正常的免疫效应。②TH1效应失控（在某些患者γ-干扰素水平异常增高）。③CD4／CD8比例倒置（由于CD8＋细胞增高所致）。④异常丙种球蛋白血症，包括IgG、高IgM及IgA。⑤NK细胞活动有缺陷。⑥T细胞Regression Assay降低。⑦再次用OX174刺激后，免疫球蛋白效应不能将IgM转为IgG及丝裂原引起的淋巴细胞转化作用减低。⑧淋巴细胞介导的抗体依赖的细胞毒作用无改变。

（三）XLP诊断标准

1．确诊标准 男性病例，患有淋巴瘤或霍奇金病、致死性EBV感染、免疫缺陷、再生障碍性贫血或淋巴组织细胞病及至少有以下一项：①SH2Dia突变；②淋巴细胞作Northern blot分析时，缺乏SH2Dia RNA；③淋巴细胞内缺乏SH2Dia蛋白。

2．拟诊XLP 男性重危病例，伴患淋巴瘤或霍奇金病、免疫缺陷、再生障碍性贫血或随急性EBV感染后发生淋巴组织细胞病。母系堂兄弟，叔父或外甥，具有在急性EBV感染后患有同样疾病诊断史。

3．XLP表现型 男性重危病例，伴患有淋巴瘤或霍奇金病、免疫缺陷病、再生障碍性贫血或随急性EBV感染后发生淋巴组织细胞增生症，但SH2Dia基因表达正常。

（四）治疗

1．防治EBV感染 预防性静脉应用免疫球蛋白（IVIG），用大剂量IVIG 600mg／kg，每个月1次，在部分患者中有效。

2．急性EBV感染的治疗 XLP患者，急性EBV感染时大剂量IVIG及（或）阿昔洛韦治疗常无效。

3．病毒相关性嗜血细胞增多症（VAHS）治疗 足叶乙苷（VP-16）及环孢素治疗有效，VP16可降低巨噬细胞活性，而环孢素降低T细胞活性。

4．再生障碍性贫血治疗 VP-16及环孢素治疗有效。

5．淋巴瘤治疗 用标准的淋巴瘤治疗方案，若有指征，可加用放疗，对XLP综合征仅有的治愈性治疗方法是同种异基因HSCT。

（五）预后

70%的XLP患者在10岁前死亡。

六、自身免疫性淋巴增殖综合征

自身免疫性淋巴增殖综合征（autoimmune lymplioproliferative syndrome，ALPS）的特点如下：①慢性脾大——可致脾功能亢进。②淋巴结肿大——通常累及腋部淋巴结，这些淋巴结肿大的严重度可大可小，其他外周及腔内淋巴结亦可肿大，淋巴结组织学检查为良性，当某些病毒及细菌感染时，肿大的淋巴结可明显缩小。③α／β，CD3＋，CD4＋，CD8-T细胞，称作为双阴性T细胞，DNT细胞扩增。④肝大、脾大——系由于大量淋巴细胞积聚所致，偶亦可为自身免疫性肝炎致。⑤荨麻疹样皮疹，伴皮肤抓痒及免疫性血管炎。

（一）血液学表现

由于自身免疫功能紊乱和脾功能亢进，可造成贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。并有嗜酸性粒细胞增多。

（二）免疫学表现

①由于抗原-抗体免疫复合物沉积于肾脏产生肾小球炎而致肾功能不全。②临床也可出现自身免疫性肝炎、葡萄膜炎，虹膜睫状体炎。③产生其他自身抗体如抗磷脂抗体，抗心脂抗体及抗核抗体。④由于B细胞凋亡有缺陷可致高IgG、高IgA、IgM可高、正常或降低，IgE水平升高。⑤由于α／βDNT细胞及看和细胞产生白介素-10（IL-10）增高，致血浆中IL-10水平升高，IL-10水平与疾病表达密切相关。⑥水溶性CD25，CD30，Fas1增高；水溶性Fas降低。⑦α／βDNT细胞扩增及其他淋巴细胞亚群扩增，如：γ／δ-DNT细胞，CD8＋T细胞，HLA-DR＋T细胞，CD57＋T细胞，CD5＋B细胞。⑧偶发中枢神经系统（CNS）受累，出现器质性脑综合征（organic brain syndrome）（意识状态改变、头痛、抽搐），Guillain-Barre综合征。

（三）病理生理

由于编码淋巴细胞凋亡受体FAS／APO-1／CD95的基因突变，致淋巴细胞凋亡有缺陷，致累及的淋巴细胞对抗原完成效应后不死亡，致大量多克隆性淋巴细胞积聚，致肝大、脾大及淋巴结大，但目前对诱发自身免疫的机制尚不明。

根据表现型及基因的不同，ALPS可分以下几种亚型。

1．ALPS“O” 由于纯合子Fas基因nuil突变（TNFRSF-6肿瘤坏死因素受体超家成员6）而致完全缺乏Fas，临床表现淋巴系增殖±自身免疫性并发症＋鼠突变模型相应位1pr／Lpr，FasK（剔除）。

2．ALPS Ia 这是最常见的ALPS类型，是由Fas（TNFRSF-6）基因杂合子性突变所致，突变的Fas对野生型Fas发挥转显性（Transdominant）作用，临床表现为淋巴系增殖±自身免疫性并发症＋鼠突变模型为Lpr cg／Lpr cg。

3．ALPS Ib 系Fas配体（Fas Ligand）显性突变所致，临床表现为系统性红斑狼疮及慢性淋巴增殖，然缺乏典型的ALPS特征，即DNT细胞扩增及脾大，对应于小鼠突变模型为gLd／gLd。

4．ALPSⅡ 由于Caspase（半胱氨酸蛋白酶）8或10缺乏所致，若Caspase 10缺乏，则伴有T、B及树突细胞增殖，临床表现为合并严重自身免疫性疾病，而Caspase8缺乏者，则常有淋巴系增殖及T及B细胞联合免疫缺陷。

5．ALPSⅢ 造成ALPS亚型的分子缺陷尚不明。

（四）美国国立卫生研究院（NIH）ALPS组推荐诊断ALPS的标准

1．必需的条件 ①慢性非恶性肿瘤性淋巴系增殖；②体外试验发现淋巴细胞凋亡有缺陷；③外周血TCRα／β＋，CD4-，CD8-T细胞（α／β＋-DNT细胞）≥1%及（或）淋巴组织内存在DNT细胞。

2．支持诊断条件 ①自身免疫／自身抗体；②TNFRSF6FasL或Caspase10基因突变。

（五）自身免疫产生的机制

虽然还不完全了解自身免疫产生的机制，但与DNT细胞无关，可能在ALPS的自身免疫表现中IL-10（白介素-10）为起作用的细胞因子，IL-10诱导T细胞向Th2细胞型分化，这些细胞转而刺激自家反应性B细胞产生自身抗体，IL-10亦可引起Bcl-2蛋白表达增加，从而导致凋亡的线粒体通路抑制。

（六）治疗

1．脾功能亢进 有指征切脾。但2岁以下儿童应避免做脾切除术，脾切除可能增加细菌感染机会。

2．自身免疫病（如ITP、AIHA） 应按以下标准方法。

（1）泼尼松：如对激素依赖或泼尼松作用不佳者，可改用硫唑嘌呤或霉酚酸（Mycophenolate Mofetin，MMF），偶可用CD20单克隆抗体（美罗华）及长春新碱。

（2）自身免疫性中性粒细胞减少：可应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

（3）偶尔可做同种异基因造血干细胞移植。

（4）疫苗接种：其重要目的是降低感染的概率，因感染可征募淋巴细胞，从而加剧ALPS，对感染及疫苗接种的B细胞效应大多数患者保持完整，可用常规疫苗接种及流感疫苗，B细胞对肺炎球菌多糖体及血型抗原的效应异常。

（七）预后

许多病例需做脾切除，ALPS随着患儿年龄成长而病情改善，在同一家族内，ALPS的严重度不同，这可能是由于其他凋亡通路代偿了Fas通路，已报道在APLS家族内有合并以下恶性肿瘤，如非洲淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤）、富含T细胞的B细胞淋巴瘤、结节性淋巴细胞占优势型霍奇金病、乳腺癌、肺癌、皮肤基底细胞癌、舌鳞状细胞癌及结肠癌。

七、儿童淋巴瘤样丘疹病（lymphomatoid papulosis in children，LYP）

淋巴瘤样丘疹病（LYP）是种临床良性的皮肤病，其特点为慢性及多次复发的自愈性丘疹结节性皮损，本病罕见于儿童。皮损部位包括肢体及（或）躯干，皮疹呈发作性发生，常有溃疡，在3～8周可自然康复，偶尔留下萎缩性瘢痕。LYP是由于克隆性T细胞增生所致，这就可解释本病可进展为霍奇金病、蕈样真菌病（Mycosis fungoides）或间变型大细胞性淋巴瘤（ALCL），或与之并存。

（一）组织学变化

LYP的特点是有包括具高色素、多形核的非典型淋巴细胞表浅及深层的浸润，从而使真皮表皮连接处分界不清，同样的细胞浸润亦可见于表皮，伴有海绵层细胞间水肿，角化不全及中性粒细胞。可见两种类型活化的T细胞浸润。

1．LYP A型皮损 这种细胞类型的LYP皮损主含有Ki-1＋（CD30＋）及淡染，曲核核仁明显及中度嗜碱性胞质样的Reed-Sternberg型细胞（镜影细胞）。

2．LYP B型皮损 这型皮损中含有呈脑回型高色素的核，而胞质极稀少的Sezary型细胞，仅某些细胞CD30＋。

已证实，这些非典型的LYP细胞起源于T细胞，主表达CD2、CD3及CD4，但这些细胞通常缺乏全T细胞抗原（Pan-T cell antigen），如CD5、CD7或两者的表达，大多数病例可见T细胞抗原受体克隆性重组。因此，LYP虽然有T细胞基因重组的征象，但仍是一种良性淋巴增殖性疾病，但可发展为恶性淋巴瘤。

（二）治疗

全身及局部应用肾上腺皮质激素，小剂量甲氨蝶呤是目前主要的治疗方法。

（三）预后

LYP病程1～40年，文献报道23例儿童病例中2例演化为淋巴瘤。

（汤静燕　王耀平）

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