常见中枢神经系统肿瘤

一、颅后窝髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）

髓母细胞瘤（MB）约占CNS肿瘤20%，为儿童CNS肿瘤第2位，高峰期为4岁，只有20%发病时大于15岁，男性比女性多，约1．5∶1。MB为高度恶性肿瘤，WHO将MB归入为恶性神经上皮性胚胎性肿瘤，随CSF转移，在诊断时有14%～43%在脑或椎管蛛网膜有转移，但转移于颅外组织＜5%。

（一）临床表现

MB大多在小脑中线生长，向第四脑室伸延，表现为颅内压增高及神经系统定位体征，症状大多发生在2～6个月内。肿瘤组织堵塞脑脊液在第四脑室的中孔及侧孔分流，引起脑积水，表现为头痛、呕吐、行为转变、学习变差、复视，眼底检查见视盘水肿，婴幼儿可表现为头围增大、骨逢分离、前囟增宽。当病情进展，可出现步态不稳、共济失调、手震颤影响书写或进食、眼球震颤、四肢张力降低、腱反射降低。肿瘤侵犯脑干会出现脑神经症状，较常见为第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ对脑神经及长传束症。

图11-1　颅后窝髓母细胞瘤

（二）检查

当出现上述症状，可首先做CT扫描，优点是检查时间短，但做检查时应避免大剂量镇静，以免影响呼吸。CT大多能显示颅后窝肿瘤（图11-1）。MRI可准确画出肿瘤部分及与正常组织关系。如情况许可，手术前应包括脊椎MRI。可帮助察看是否有细微转移。如手术前未能做MRI脊椎检查，应在术后10～14d做MRI，术后10d内做MRI可能混淆手术时留在椎管的血液为脊椎转移。亦应在术后14d做腰穿，检查脑脊液是否有癌细胞。

（三）分期

常用的分期方法（CHANG）以术前影像学，手术时评估及CSF细胞学分为T（肿瘤）及M（转移）期。肿瘤T1 小于3cm，限于小脑蚓部。

T2 大于3cm，侵入旁边组织，或部分填满第四脑室。

T3 填满整个第四脑室，或从第四脑室或脑干延伸。

T4 延伸至第三脑室，或中脑，或上颈椎管。转移M0 无转移。

M1 CSF见癌细胞。

M2 可见粒状转移于小脑、大脑脑膜，或在第三脑室或旁脑室。

M3 粒状转移于椎管蛛网膜。

M4 脑外转移。

患者按上述分期及手术后残留肿瘤，可分为标危及高危两组。标危组为手术后残留肿瘤＜1．5cm2并没有转移（M0），高危组术后残留肿瘤＞1．5cm2或有转移（M1～4）。最近一些研究分析，M0与M1的预后并无分别。德国一研究，13%患者为M1，生存率65%，与M0无分别。以往一些研究指M3有脑干侵入者预后较差，但近期治疗方法进步，M3的预后意义消失。脑外转移＜4%，骨或骨髓最常见，其他器官如肝、肺亦有报道。诊断时应做骨放射性核素检查，大多提议不需做骨穿，除血象不正常者。

（四）病理

典型MB肿瘤显微镜下见肿瘤细胞密集，大小不一，嗜碱性胞核，细胞质少，分裂常见，亦有细胞呈菊花状排列；假性菊花状等。另一类为促结缔组织生成型（desmoplastic），大量基质部分，较常见于小脑旁边，以青少年及成年人较多。另一型为大细胞型，呈现大、圆、不规则细胞核、明显核仁、细胞质多，细胞分裂甚多而凋亡常见，预后差、生存率＜5%，但只占MB肿瘤4%。

分子生物学及细胞遗传学异常亦多报道，对预后有影响。17q等缺失约在1／2的MB肿瘤出现，预后差。高二倍体的预后比二倍体为佳。较常见基因转变为C-myc、trkC及erbB2。trkC高表达的预后较佳，C-myc扩增者则预后甚差。有一多中心研究比较erbB2对预后影响，erbB2阴性5年无进展生存率为72%，阳性为42%。在标危组中，erbB2阴性5年生存率为100%，而阳性为54%。

（五）治疗

治疗MB肿瘤方法包括切除肿瘤，全脑及椎管放疗及化疗，但3岁以下幼儿应避免放疗，因长远后遗症尤其严重。颅内压增高在MB肿瘤较常见，应先以减压药降颅内压，地塞米松0．1～0．3mg／kg，可每6小时1次。

1．手术切除 手术目标是减低肿瘤容积及取得组织做病理诊断。通常手术前不需做活检，影像学大多有典型转变，手术切除应尽量达致全切除，在手术后残留肿瘤小于1．5cm2的预后较好，无事件生存率（EFS）改善。术前肿瘤是否浸润脑干，对预后影响不大，不需将附在脑干或第四脑室细小肿瘤彻底清除，以减少神经性损伤。在术后24～72h重复MRI，可较准确分辨是残留肿瘤或出血、或神经胶质增生。

一些患者在术后可能需做暂时性分流术，脑积水消退后可移除。若10d后脑压仍高，可能需考虑做脑室腹腔分流术。以往有提议分流术可能增加颅外复发，但近期研究并不支持此说法。约20%患者在术后出现“颅后窝综合征”或“小脑缄默症”，大部分在手术后语言正常，在24～96h后出现缄默症，但神志清醒、理解能力正常，没有其他神经系统异常，发生率约8．5%，尤其是切除蚓部肿瘤后较常见，占12%，可能与切除蚓部程度有关，故应避免不必要的蚓部切除。在手术后2周可以开始好转，但有些在2个月后才恢复，大多在4个月后恢复语言流利，但仍有20%长期出现语言障碍。

2．放射疗法 MB肿瘤对放疗反应敏感，全脑及椎管放疗（CSI）已应用于MB肿瘤多年，是治疗手段重要部分。以往一些研究对少于3岁患者不施放疗，复发率高及生存率低。减低放疗剂量后，智力及内分泌后遗症是不少研究的目标。

多个协作组对标危MB肿瘤做多个研究，包括国际儿童癌症学会（SIOP）、法国SFOP、美国POG和CCG等。POG8631曾比较23．4Gy与36Gy CSI，不加化疗，低剂量组的复发率明显增高，36Gy组的5年无事件生存率（EFS）为67%，23．4Gy组只52%。随后CCG9892研究以23．4Gy CSI，但在颅后窝加强放疗达55．2Gy，同时放疗时每周1次长春新碱，放疗后给予8个疗程顺铂、长春新碱及洛莫司汀（Lomustine），5年EFS为78%，与POG8631的36Gy无分别。以化疗辅助低剂量CSI对标危MB肿瘤，可达到较佳治疗效果，对长远后遗症或可减低。

高危MB肿瘤预后较差，需较高放疗剂量，36Gy CSI再加上颅后窝加强放疗达54～55．8Gy。有研究曾尝试在放疗前做化疗，希望可减少因化疗引起的并发症，患者或能较耐受化疗，从而提高治愈率，但至今研究未能肯定此理论。对颅后窝放疗或更局部性放疗的研究正在进行中，有提议放疗只限于整个颅后窝，或限于肿瘤原位加1～2cm周边扩大野。

放疗技术在进步中，目标是高剂量集中在肿瘤位置，减低肿瘤旁正常组织的放疗剂量（conformal RT）。

3．化疗 MB肿瘤是脑瘤中对化疗较敏感的一种，加入化疗可减少复发，提高治愈，或可减低放疗剂量或推迟放疗。化疗药物能穿透血-脑屏障（blood brain barrier，BBB），可较有效控制肿瘤。常用组合包括VP-16、顺铂、长春新碱、环磷酰胺、卡铂等。放疗前先化疗的研究不太满意，有20%～30%在接受放疗前已出现病情进展，延迟放疗对预后有不良效果。PNET-3研究随机比较放疗前予3次化疗，组合为VP-16／VCR／卡铂／环磷酰胺，化疗组5年EFS 59%，不化疗而提早放疗组则EFS 72%。

在放疗后予化疗对减低复发及提高生存率有明显效果。美国COG对379例标危MB患者在手术后施23．4Gy CSI放疗，在放疗完成6周后作随机比较两种化疗方案，共8个疗程。

（1）方案A：CCNU 75mg／m2口服，d1；顺铂75mg／m2静脉注射，d1；长春新碱1．5mg／m2静脉注射（最大2mg），d2，d9，d16。

（2）方案B：顺铂75mg／m2静脉注射，d1；长春新碱1．5mg／m2静脉注射（最大2mg），d2，d9，d16；环磷酰胺1 000mg／m2缓慢静脉注射60min，d22，d23。

治疗后5年EFS与总生存率为81%与86%，两组化疗的EFS与总生存率并无差异。

高危患者预后较差，在放疗后有研究采用更强化疗以减低复发。St．Jude曾做一项多中心研究方案，对高危组作强化疗4个疗程，每1个疗程后予自体干细胞回输，故患者需在手术后、放疗前以G-CSF动员，先采集足够干细胞作随后化疗的回输。化疗方案如下：每4周1个疗程，第1天顺铂75mg／m2，VCR 1．5mg／m2（最大2mg）；第2、3天环磷酰胺2g／（m2·d）；第5天回输干细胞（CD34细胞＞2．0×106／kg）。

48例高危患者（不包括M4）的5年EFS为70%（55%～85%），总生存率亦达70%。其中42例有转移，5年EFS为66%，而6例有较大残留而无转移的高危患者在随访8．2年（3．5～8．8年）时均存活。此一研究病例较少但追踪期中位数5．0年，成绩令人鼓舞。另一挑战为发病时小于3岁幼儿，放疗对小年龄患儿脑部伤害尤为严重，故一些研究方案尝试以大剂量化疗替代放疗。“Head-Start”方案对21例少于3岁无转移MB患者作研究，手术后做5次常规化疗：第1天顺铂3．5mg／kg；第2、3天环磷酰胺65mg／（kg·d）×2d；第1、8、15天长春新碱0．05mg／kg。5次化疗后作评估是否需做第二次手术，不需要者进行大剂量化疗并以自体干细胞拯救：塞替派（Thiotepa）300mg／（m2·d）×3d；VP-16　250mg／（m2·d）×3d；卡铂按AUC 7计算，最大16．7mg／（kg·d）×3d。3例在治疗后因治疗相关并发症死亡，7例复发包括4例原发、2例原发及转移、1例转移复发，其中6例在复发后接受放疗，有4例为长期存活。5年总生存率与EFS为70%与52%，其中52%患者不需接受放疗，这些患者在随访时做智力、生活质量、行为及社交情绪等评估，与正常儿童标准无明显差异。德国HIT-SKK87方案对小于3岁MB给以化疗，当患者达3岁或出现复发时才加上放疗，10年的生存率为58．8%，而促纤维增生性（desmoplastic）与粒状病理的预后较佳，10年无进展存活率达88．9%，比标准病理组的30%明显优胜。法国一研究对5岁以下标危MB患者，在手术后以化疗治疗，不做放疗，在出现复发时再做手术切除，然后做大剂量化疗以自体血干细胞移植支持，预处理为白消安150mg／（m2·d）×3d，塞替派300mg／（m2·d）×4d，在移植70d后左颅后窝放疗50～55Gy，但不做椎管放疗，39例患者的5年总生存率与EFS为68．8%与61．5%，在5．8年后做智力评估，IQ中位数为71．8，与以往CSI放疗的62较佳，但与正常孩子仍有明显差距。

（六）随访

随着治疗改善，MB的10年生存率已达60%以上，标危患者接近70%～80%，但长远追踪发现存活者有多种后遗症，包括生长、内分泌、智力、听觉及继发性肿瘤。父母最关心的是对智力的影响，研究发现多方面有障碍：专注力、短期记忆、手眼协调、空间关系等。9岁以下MB患者接受36Gy CSI在6～9年后的IQ为70，而23．4Gy的IQ为85。另一研究观察在放疗后的IQ下降为每年4分，何时才完全达到低谷尚未肯定。生长障碍十分常见，与放疗后对垂体、椎管及脊椎有关，甲状腺及性腺功能低下亦普遍。听觉损伤是因放疗对耳蜗照射及顺铂对毛细胞破坏造成。上述后遗症严重影响存活者生活质量，现今研究治疗MB是找出尽量减低放疗剂量甚或取消放疗。确实需要放疗者，如何将放疗范围缩至最小，亦是放疗技术的发展方向。

二、非典型畸胎／杆状样肿瘤（atypical teratoid／rhabdoid tumor，ATRA）

ATRA是20世纪80年代后才正式被划分为一独立病理组，约占18岁以下儿童CNS肿瘤2．1%，主要见于婴儿期，平均发病年龄为7个月，94%患者小于5岁，男生比女生多1～1．5倍。ATRA是高度恶性肿瘤，显微镜下见中型杆状样细胞，细胞核偏旁有明显核仁，表达上皮膜抗原及细支条蛋白，MIB-1标记局部指针可达80%。有25%～35%有上皮性及间质性成分，可能被误诊为畸胎瘤，但ATRT对生殖细胞标记阴性。

约50%ATRA发病于颅后窝，其他位于幕上，MRI形态与髓母细胞瘤相似，T1影像呈低强度，T2影像呈等强度。90%病例的22号染色体出现单倍体或缺乏，22q11．2的hSNF／INI 1有基因突变或缺失。

ATRA的预后甚差，生存中位数只10个月，大部分于诊断1年内死亡。诊断时有15%～40%有转移，随CSF至整个中枢神经系统，但并无颅外转移。手术后以化疗治疗，有研究以大剂量化疗并以造血干细胞拯救，化疗采用与MB幼儿相似方案较多，但效果欠佳。

三、幕上原始性神经外胚层瘤（supratentorial primitive neuroectodermal tumor，sPNET）

sPNET的名称已广泛被采用，以往有不同名称如中央神经母细胞瘤、大脑MB、松果体母细胞瘤等，占CNS肿瘤2．5%～6．6%，大多发病于10岁前，白种人较常见。显微镜下见小圆胚胎样细胞，有丝分裂常见，细胞为原始性及非分化。诊断时约30%有脑膜或椎管蛛网膜下转移。非转移患者预后较佳，无进展生存率（PFS）为50%，而有转移为0%，而位于松果体的3年PFS为61%，其他位置33%。

治疗应先以手术切除，目标为最大范围切除，随后CSI 36Gy放疗，在原发部位再加强至54Gy。放疗后大多加上化疗，一些采用MB化疗方案，但存活率并不理想，大多PFS不超过33%。有研究在手术后不做放疗，先以5次化疗再大剂量化疗以造血干细胞拯救，43例的5年EFS为39%，约60%存活者不需接受放疗。因病例数目少，需大型多中心研究以确定其长达效果。

四、幕上胶质瘤（supratentorial glioma）

星形细胞瘤约占所有幕上肿瘤50%，最常见为纤维状细胞型（pilocytic）及原纤维性（fibrillary）星形细胞瘤，属于低度恶性星形细胞瘤。幕上肿瘤包括很多种不同病理的脑瘤，但在这里只介绍一些较常见的肿瘤，如高度恶性星形细胞瘤、视路胶质瘤及少突神经胶质瘤。

图11-2　多形性成胶质细胞瘤

（一）星形细胞瘤

幕上肿瘤占所有儿童脑瘤40%～60%，以婴儿较常见。星形细胞瘤按WHO分型为4级，第Ⅰ级（gradeⅠ）是非浸润性及有清楚周界的纤维状细胞瘤，较常见于小脑。第Ⅱ级（gradeⅡ）是不易分界的病变，在肿瘤长大时使旁边组织变形，但并不引致破坏脑组织。第Ⅲ级（gradeⅢ）亦称间变性星形细胞瘤（anaplastic astrocytoma），第Ⅳ级（gradeⅣ）亦称多形性成胶质细胞瘤（glioblastoma multiforme GBM），Ⅲ及Ⅳ级是弥漫性浸润恶性肿瘤，细胞呈多形化及常见分型，细胞核呈不标准，GBM会有坏死及微小血管增生表现。

1．临床表现 主要视乎位置、年龄及肿瘤生长速度。常见症状为颅内压增高如呕吐、头痛、行为转变等。癫在儿童脑肿瘤常见。检查以CT做初步检查，MRI可较准确分辨肿瘤及正常组织。低恶性星形细胞瘤在CT表现为显影剂后无增强，15%～20%有钙化，少数有水囊性转变，MRI T1下影像为同或低强度，并无增强，T2下影像为高强度，在Gadolinium后无增强。GBM的MRI影像较典型，T1下见中心低强度，此代表肿瘤坏死，而旁边为高强度及显影后增强，在肿瘤周边再有一环低强度转变，此代表肿瘤对旁边组织产生水肿情况（图11-2）。

2．治疗

（1）手术切除：大多数幕上肿瘤先以手术切除作为第一治疗手段，目标是做最大程度切除，若肿瘤处于深入部位不易切除，应做定位针刺活检以确定肿瘤病理。切除完整性对高度恶性瘤的预后十分重要，但在低度恶性肿瘤的作用不太清楚，故在影像学提示为低度恶性肿瘤时手术时机仍有争议，有研究提示早切除并未改善长期生存率。

Ⅰ级星形细胞瘤可达至完全切除，但其他Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级则难以一次性切除，局部复发后需做重复性切除手术。有研究以特别检查帮助找出肿瘤安全切割边缘，如功能性MRI（fMRI），或手术时皮质脑电波监察（ECOG），有报道在ECOG引导下做切除可将完全切除率由75%提高到85%，但上述方法是否可提升生存率仍未能肯定。

（2）放疗：低度恶性星形细胞瘤在完整切除后，可大致治愈，不需加上放疗或化疗。一些不能完全切除肿瘤，在术后是否应加上放疗仍有争议，有研究提议放疗可延长无进展生存率（PFS），但不能提高总生存率，故现在放疗只用于一些重复复发及较多症状的低度恶性瘤。放疗常规用于高度恶性星形细胞瘤，在术后以56～60Gy照射肿瘤原发部位，分30次照射，可增长存活时间，生存中位时间达18个月。

（3）化疗：放疗对儿童生长有较大影响，低度恶性星形细胞瘤生存时间长，放疗后遗症较明显，故一些研究在复发或有进展低度恶性瘤的术后治疗不采用放疗，而以化疗控制肿瘤，如视神经道肿瘤，可改善视力。较多采用的化疗组合包括长春新碱加上放线菌D，PFS可达62%。其他组合，如硫鸟嘌呤、丙卡巴肼、洛莫司汀及长春新碱（TPCV）、卡铂加长春新碱等，良好反应达60%～70%。较多中心采用化疗治疗高度恶性胶质瘤。美国CCG做随机研究比较在手术及放疗后是否加上化疗，化疗组接受泼尼松、洛莫司汀及长春新碱（PCV），接受化疗组的PFS较佳（46%vs 16%）。另一研究比较8种药物组合化疗（8in 1）与上述化疗的效果，5年PFS并无分别。近年较多中心采用替莫唑胺（Temezolomide），美国一项成年人随机对照组研究，286例术后只接受放疗，287例术后接受放疗加化疗，替莫唑胺在放疗期每天口服75mg／m2（42～49d），4周后改为每4周1个疗程共6次，每个疗程150mg／m2×5d，化疗组的生存中位数14．6个月，只接受放疗只12．1个月。亦有研究采用大剂量化疗辅以自体干细胞移植治疗，但未能确定功效。

（二）视神经胶质瘤（optic pathway glioma，OPG）

OPG是一组生长于视神经的低度恶性肿瘤，大多为浸润性病变，少数为大型扩张性肿瘤，包膜一般不清晰，故手术难以完整切除，浸润周边组织常见，如下丘脑。约10%在一条视神经，30%在两侧视神经，其余在交叉位及下脑丘位置。OPG占儿童脑瘤4%～6%，最常见于出生后10年，约1／3患者为神经纤维组织病（NF）1型。替NF1患者做MR扫描，15%～20%有OPG，但只1%～5%有临床症状，NFI患者的OPG进展较慢。生于交叉神经位置肿瘤较多侵入下丘脑，或堵塞Munro孔引致脑积水，亦可能经脑脊液转移。

1．临床表现 临床表现为视力受损，但发病在幼年儿童为主，较难准确知道何种视力损伤。3岁以下儿童最初表现可以是斜视、眼球震颤、眼球突出。肿瘤影响下丘脑可表现为过速生长、内分泌失调包括青春期早熟。下丘脑肿瘤继续增大，可发展成下丘脑综合征，虽正常进食仍出现生长迟缓。

2．检查 MRI是常用检查方法，可清晰显示典型位置，一般不需活检已可做诊断。治疗取决于患者症状，NF患者10岁以下10%～20%可能有低度恶性OPG，如无症状可观察，但需定期做临床及眼科检查，MRI扫描及内分泌替代治疗。手术切除只在少数情况下考虑，如一侧视神经肿瘤而同时已丧失或严重影响视力，或眼球严重突出并有角膜炎出现。但切除有可能引起神经损伤，故每一病例必须要全面考虑治疗的利弊及可能出现的后遗症。

3．治疗 放疗对大多数OPG有效，可缩小肿瘤，一般54～60Gy，在放疗后初期可能出现短暂性增大。OPG对化疗反应良好，在婴儿或幼童可以化疗取代放疗，或将放疗推迟至5岁以上。有研究以卡铂及长春新碱治疗新诊断低度恶性胶质瘤，58%有明显反应。治疗后的5年及10年生存率为83%及76%。发病时5岁或以下的预后较佳，是否有NF1背景对预后亦无影响。

（三）少突神经胶质瘤（oligodendroglioma）

少突神经胶质瘤约占儿童脑瘤1%，50%以上肿瘤出现染色体1p或19q缺失，而p53基因变异罕见，与星影细胞瘤刚相反。临床症状与其他幕上星形细胞瘤相似，较多出现于前脑。影像学特点为位于皮质表面及有钙化，有60%～90%有钙化，故CT与MRI可互补。

治疗以手术为主，应尽量做完整切除。手术后对是否采用放疗有争议，其作用未能肯定。未能完整切除，可考虑对残留肿瘤放疗。较恶性病理如间变性少突神经胶质瘤对化疗反应较佳，报道以PCV（顺铂、环磷酰胺、长春新碱）化疗可达70%反应率。一些研究在放疗前先化疗。1p／19q缺失患者对化疗反应较佳，预后较佳。5年生存率报道为27%～85%，儿童一般预后较佳。

五、小脑星形细胞瘤（cerebellar astrocytoma）

小脑星形细胞瘤占儿童脑肿瘤的10%～17%，颅后窝肿瘤的20%～35%。大多在手术切除后可获长期存活。大多将小脑星形细胞瘤归入良性瘤，约80%为WHOⅠ级（纤维状细胞型，pilocytic），15%WHOⅡ级（原纤维性，fibrillary），其余5%为间变性（WHOⅢ）及GBM（WHOⅣ）。WHOⅠ级的预后最好，手术全面切除（gross total resection，GTR）后总的5年生存率90%，10年生存率70%～80%，而WHOⅡ级的GTR后，5年生存率只有约50%；而WHOⅢ级或Ⅳ级的预后更差。发病率为每百万儿童人口有2～3例，发病高峰期为4—10岁，中位数为6岁，约20%发病时小于3岁。NF1综合征患者有15%～20%概率出现低度恶性脑肿瘤，而5%为纤维状细胞型小脑星形细胞瘤。

1．病理 可分为两大类，即纤维状细胞型及弥漫性。纤维状细胞型主要发生在20岁前，故亦称为少年纤维状细胞型星形细胞瘤，大多数细胞遗传学正常，亦有染色体1、7、8获得，或17p及17q缺失。弥漫性主要分为3个亚型，原纤维性最常见，原浆型（protoplasmic）及饲肥星形细胞型（gemistocytic），较常见于年长儿童及成年人，p53基因变异常见，染色体10p、19、22q缺失亦有报道。纤维状细胞型星形细胞瘤典型为囊肿型，壁膜为神经胶质组织及结缔组织，液体呈深黄色。弥漫性的多为实质瘤。

2．临床表现 肿瘤生长速度较慢，平均发病症状至诊断为3～5个月，发病症状多由于脑压增高，头痛（82%～87%）及呕吐（65%～85%）最普遍，其他较常见症状为步态不稳、复视、颈痛、强迫头位，检查多有共济失调、眼底视盘水肿、脑神经症状等。

3．检查 MRI是较佳检查方法，比CT较清楚将肿瘤位置，纤维状细胞星形细胞瘤常见囊肿（30%～60%），出现在小脑半球，在T1-WI影像呈等强度，而T2-WI则高强度。囊壁在显影剂后加强。有17%～56%病例表现为实体状，较多同时有囊肿及实体病变。有8%～30%有脑干渗透，有10%～17%钙化。

4．治疗 手术前若有脑压增高，先用地塞米松0．25～0．5mg／（kg·d），分为每6小时1次。若压力增高引至神志不清，应考虑以手术外科引流快速减压。现在大多不采用脑室腹腔肿引流而改以直接做肿瘤切除。60%～80%病例能达至整体完全切除，在手术后24～48h，应拍MRI及Gadolinium以查证手术后是否有残留，约15%发现有剩余肿瘤。有残留肿瘤可观察，部分肿瘤可自然消失，但若肿瘤增大，则需做第二次手术切除。复发肿瘤应再以手术切除，若全面切除则继续观察，有残留肿瘤再增大时，可考虑做放疗或化疗。

5．预后 脑干浸润者手术不能全面切除，预后较差，5年生存率只有40%，无脑干浸润的生存率达84%。纤维状细胞型病变有较佳预后，5年、10年、20年生存率为85%、81%及79%，而弥漫性的预后较差，5年生存率只有44%。WHOⅠ级的预后佳，5及10年的DFS在80%～100%，Ⅱ级肿瘤的5年生存率只50%～80%。纤维状细胞星形细胞瘤转化成恶性肿瘤罕见，随脑脊液转移亦罕见，约7%弥漫性病理在诊断时出现。

六、脑干胶质瘤（brain stem glioma，BSG）

脑干肿瘤占儿童脑瘤10%～20%，其中90%为胶质瘤，75%发病时年龄小于10岁。近年有报道脑干胶质瘤发病率有上升趋势，但相信与MRI可诊断更多肿瘤，同时有更多可做组织检查确定诊断。BSG预后不佳，5年生存率20%～30%。病理主要分为弥漫性的胶质瘤及非播散性肿瘤。弥漫性脑桥胶质瘤约占BSG的80%，非播散性位于中脑及接近颈椎部。弥漫性脑桥胶质瘤大多为原纤维性星形细胞瘤，大多为WHOⅢ级及Ⅳ级，少数为Ⅱ级，弥散性浸润周边组织，如中脑、小脑等，只有6%～10%患者在诊断2年后存活。非播散性BSG在中脑局部位置，多数为WHOⅠ级或Ⅱ级星形细胞瘤，在颈椎位置肿瘤90%低度恶性，5年PFS 60%，5年总生存率可达89%。BSG的预后主要视乎病理亚型及位置。

1．临床表现 临床表现与肿瘤位置及是否有堵塞脑脊液流通引致脑积水相关。脑桥弥漫性胶质瘤表现为脑神经（尤其第Ⅵ及第Ⅶ对）症状、传导束症及共济失调（表11-1）。

表11-1　脑干胶质瘤分类及临床特征

2．检查 MRI是首选检查，播散性脑桥胶质瘤大多表现为T1低强度及T2高强度影像，Gadolinium显影不增强。在MRI广泛使用前，不少BSG以活检做诊断，病理分型对预后有指示。但目前多不提议做常规活检，若临床及MRI影像显示典型播散性BSG，活检的病理对预后影响不大。其他鉴别诊断，如脑炎、脱髓鞘的临床及影像表现有明显分别。若诊断不符合弥散BSG才考虑做活检。

3．治疗 治疗主要以放疗为主，标准剂量为54～60Gy，每日1次，1．8～2．0Gy，共约6周。亦有采用每日2次，每次1Gy，总剂量达64Gy，但有Ⅲ期临床研究比较上述两种放疗方法，PFS及总生存率并无明显分别，播散性BSG从诊断到死亡中位数为8个月。化疗在BSG的作用不肯定，多种不同化疗药物曾在多个研究中测试，如卡铂、VP-16、PVC、大剂量白消安及塞替派，放疗后是否加上化疗对5年生存率无影响（23%vs 17%）。有研究采用干扰素作免疫治疗，但无证据显示对生存率有帮助。

手术切除对播散性脑桥BSG并不适合。其他非播散性肿瘤，手术切除有机会将肿瘤大部分切除，有利延长生存率，若患者并无症状，可紧密追踪，只在出现症状时才考虑局部切除。

七、室管膜瘤

室管膜瘤是儿童第三常见脑肿瘤，约占9%。年发病率为每百万儿童2．6例，90%是颅内而10%在椎管。发病高峰期是0—4岁，男生比女生多，比例为2∶1。2／3的颅内管膜瘤在颅后窝，而3岁以下儿童更高达85%于颅后窝。有研究指SV40病毒可能与管膜瘤有关，但仍未肯定。神经纤维性病2型（NF2）增加管膜瘤的可能性。

室管膜瘤长自管膜上皮层，故多在脑室及椎管，在第四、第三及侧脑室最普遍。按WHO分期有多种亚型，WHOⅠ期包括室管膜下瘤、黏液乳头型室膜瘤两种。WHOⅡ期分为细胞型、乳头型及清细胞型。WHOⅢ期为间变性，属恶性管膜瘤。细胞遗传学显示55%～100%管膜瘤有染色体异常，较常见为22号、16号及20q缺失，1q获得。

1．临床表现 约35%肿瘤是WHOⅢ期，7%～15%在发病时有转移，幕上室管膜瘤多在侧脑室，幕下肿瘤则在第四脑室最常见，侵犯附近组织或阻塞脑脊液循环通路而造成脑积水，其他表现包括脑神经症状，侵入枕大孔出现颈椎强直及强迫头位。椎管瘤表现为痛症、麻痹或下肢无力。

图11-3　管膜瘤

2．检查 应做CT及MRI，约50%在CT可见钙化，而幕上肿瘤常有囊肿。MRI在T1及T2影像见等强度肿瘤，使用造影剂后呈增强（图11-3）。

3．治疗 手术切除是治疗管膜瘤首选方法，全切除提高治愈机会，50%～66%管膜瘤可达到全切除，幕上肿瘤较大机会全切除，而颅后窝肿瘤较常侵犯脑干或附近脑神经，全切除机会较低。有研究55例，能全切除的3年DFS为83%，而次全切除只有38%。另一研究32例，全切除5年DFS为66%，而次全切除则只有11%。有提议全切除者，尤以室幕上管膜瘤，可单以手术治疗，不需加上术后治疗。也有中心在第一次切除后仍有残留肿瘤时，在化疗后做第二次手术（second-look surgery），可提高治愈率。

放疗是较多采用的术后治疗，手术配合放疗提高生存率从15%～25%到35%～63%。颅后窝管膜瘤侵犯周边组织，不容易达至全切除，故术后在肿瘤原发位置做局部放疗可减少复发。放疗范围具较多争论性，有研究采用全脑椎管放疗，但与局部放疗比较，复发率并无减低，故较少人采用。有研究以三维设计将放疗范围限于肿瘤发病位置周边10mm，一般剂量为55～60Gy。

室管椎瘤对化疗敏感，顺铂单一治疗可达30%反应率，加上其他化疗可提高至60%反应。化疗组合常采用的药物为长春新碱、依托泊苷、环磷酰胺、顺铂、卡铂等，另一探讨性研究是以化疗取代或推迟放疗，尤其是5岁以下儿童。一些方案以大剂量化疗辅以自体干细胞，采用白消安及塞替派为预处理，但上述大剂量治疗方法效果不佳，故并不推荐做常规治疗。术后放疗之后，何种情况需加上化疗仍未有定论，但有残留肿瘤时，较多中心加上化疗。

4．预后 总体上约50%患者能有5年生存，长期追踪发现生成者有更多后遗症。发病时的神经损伤如脑神经症状将持续，而放疗对智力损伤也开始明显，若只做颅后窝放疗，IQ为85，而全脑放疗则只约70，只做颅后窝放疗时，92%患者能上正常学校。存活与发病年龄及肿瘤是否切除有关，年龄较大而全切除者，5年EFS为75%，有残留者30%～50%。年龄小而接受手术加化疗，需要时加上放疗或第二次手术，4年存活约占50%。

八、颅内生殖细胞瘤（intracranial germ cell tumor，GCT）

GCT占颅内肿瘤0．4%～3．4%，但在中国人及日本人更常见，占颅内肿瘤达2．1%～11．1%。发病年龄多在青春期（68%），高峰期年龄在10—12岁，男生较女生多为2．5∶1。肿瘤大多在第三脑室附近生长，位于鞍上、松果体、视交义前等，亦有少部分生于基底神经节、丘脑、大脑半球、颅后窝等。胚芽瘤（germinoma）较多在鞍上位置及女性较常见，非胚芽性生殖细胞瘤（non-germinomatous，NGGCT）较多在松果体及男性。近年美国发病率有上升趋势，从1975-1979年的每百万人口0．6例，增至1990-1995年的1．9例。

1．病理 主要分为两大类，即胚芽瘤及NGGCT。胚芽瘤占50%～75%，而NGGCT包括多种不同病种，如畸胎瘤（18%）、卵黄囊瘤（yolk sac tumor or endodemal sinus tumor，7%）、胚胎癌（embryonal carcinoma，5%）、绒毛膜癌（chroiocarcinoma，5%），其他为混合形肿瘤。畸胎瘤（成熟及不成熟）为良性肿瘤，其他为恶性瘤。另一分辨方法为肿瘤标记分泌，最常用为甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP），人类绒膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG），另一较少采用为胎盘碱性磷酸酶（placental alkaline phosphatase，PLAP），分泌上述标记与肿瘤病理有关（表11-2）。

表11-2　常见生殖细胞性肿瘤及相关标记

2．临床表现 主要取决于肿瘤位置。松果体肿瘤可引起阻塞性脑积水，出现颅内压增高，如头痛、呕吐等，亦可表现上视障碍。鞍上GCT表现为内分泌症状，如尿崩及性早熟，亦可能生长发育迟缓。

3．诊断 1980年前手术的并发症及死亡率高，故典型位置及CT、MRI影像符合者不做组织活检，以放疗20Gy做治疗反应测试，胚芽瘤对放疗反应好，可加强放疗至50Gy。但随着手术及影像学进步，大多数脑外科医生都愿意做针刺抽取组织以肯定病理诊断及种类。

血液及CSF检查AFP，hCG可帮助诊断GCT及其分类。CT可见肿瘤及钙化，MRI可较准确划出肿瘤位置，显影强化后增强。出血或血块较多出现于NGGCT（图11-4，图11-5）。

图11-4　颅内生殖细胞瘤（intracranial germ cell tumor，GCT）

图11-5　基底神经节生殖细胞瘤

4．治疗 手术切除应局限于畸胎瘤。松果体或鞍上位置肿瘤，只需做组织病理检查，不强求全切除，否则可能造成严重出血甚或死亡。放疗是传统治疗颅内GCT方法，单用放疗以30Gy照射全脑及椎管（CSI），再加强病灶放疗至50Gy，5年生存率达60%～80%，但长远后遗症较多。NGGCT的复发率较高，故提议局部放疗加强至59．4Gy，CSI 36Gy。

已肯定化疗对CNS GCT是有效，较多医疗中心采用组合，如顺铂、依托泊苷、博来霉素（PEB），卡铂代替顺铂的JEB，异环磷酰胺亦有效，如PEI方案［顺铂20mg／（m2·d），5d；VP-16　100mg／（m2·d），3d，异环磷酰胺1．5g／（m2·d），5d）］。有研究尝试单以化疗治疗，但复发率高，故现代治疗多以化疗加放疗，目标是以化疗为基础，降低放疗剂量及范围，减少长远后遗症。放疗现在大多局限于头颅，除有明显椎管转移或CSF肿瘤细胞阳性外，一般不做椎管放疗。头颅放疗亦从全脑放疗转为脑室放疗24Gy，而在原发部位予加强剂量至40～50Gy。

日本报道化疗加放疗方案，效果不错。

（1）胚芽瘤用EP方案：VP-16　100mg／m2，顺铂20mg／m2，5d，4周1次，共4个疗程。

（2）其他病理用ICE方案：异环磷酰胺900mg／m2，顺铂20mg／m2，VP-16　60mg／m2，5d，4周1次，共6个疗程。

在化疗后再以放疗。胚芽瘤的5年生存率100%，无复发生存率90%，不分泌hCG的胚芽瘤生存率较佳（93%vs 75%）。

NGGCT的预后较差，复发率高，有报道以PE方案加放疗，4年生存率及EFS为74%及67%，故大多方案都采用较强化疗组合及较高剂量放疗。

九、颅咽管瘤（craniopharyngioma）

发病率为每百万人口1．3例，2个发病年岁高峰期为5—14岁及50—74岁，占儿童颅内肿瘤5%～10%，成人颅内肿瘤1%～4%。儿童鞍内及鞍上肿瘤，56%为颅咽管瘤。亦是儿童脑内神经上皮肿瘤最常见一类。在胚胎4周时，拉特克囊（Rathke’s pouch）从口腔顶部往上向漏斗部生长，在六周时口腔与拉特克囊的通道消失，逐渐形成垂体腺部。颅咽管瘤起源于在连接部的残余鳞状上皮细胞。约20%单独位于鞍上，5%单独在鞍内，而75%是同时鞍内及鞍外的混合型。按病理分型可分为三类，即釉质瘤型、乳头状型及混合型。釉质瘤型（adamatinomatous）是最常见，占92%～96%，呈囊性而囊液深褐色，囊液有胆固醇及角蛋白，囊壁有慢性发炎，亦附有钙化，但并未发展成骨化样。乳头状型是第二常见类型，属实质性肿瘤，由鳞状上皮细胞组成，少有钙化，较常见于成年人。混合型有上述两种特征。

1．临床表现 肿瘤对附近组织压迫，包括视交叉、视神经、下丘脑、脑下垂体等，视力及内分泌异常是发病时最常见的症状。视力减退、复视，甚至失明，在20%～63%儿童病例中出现，成年人病例更达80%。肿瘤阻塞第三脑室，造成脑脊液循环障碍，发生脑积水，出现头痛、呕吐。

内分泌异常在43%～90%病发时出现，肿瘤压着下丘脑及脑下垂体引至损伤，多种激素受影响，包括生长激素（75%）、黄体素激素（LH）及卵泡刺激激素（FSH）（40%～44%），促肾上腺皮质激素（25%～56%），促甲状腺激素（25%～64%）。高催乳激素在1%～20%出现，主要是催乳素抑制因子减少。尿崩症9%～17%的患者在手术前出现，但更多是在手术切除后产生。临床表现为生长迟缓、青春期迟缓、甲状腺低下及多饮、多尿症状。肥胖亦常见，主要是下丘脑损伤，影响能量平衡，造成“丘脑下肥胖”。

颅咽管瘤是良性肿瘤，但临床表现有局部侵犯性，复发率高。治疗后5年的复发率8%～26%，10年达9%～100%。如复发不受控制并持续生长，最后死亡。转为恶性肿瘤极为罕见。

2．诊断 头颅X线平片见蝶鞍区有钙化或鞍区扩大，鞍底变薄，前床突或后床突消失。钙化十分普遍，儿童中80%有钙化。CT可较清楚显示钙化，肿瘤多有实质及囊性特征，囊液为等密度或低密度，实质部分及囊壁在造影剂后明显增强。MRI不能清楚显示钙化。但能较清楚了解肿瘤与邻近组织的关系，T1WI影像见囊性部分为低密度阴影，囊壁在造影剂后增强，实质部分为等密阴影，在造影后亦增强。T2WI则为高密度影像。

3．治疗 评估及处理颅咽管肿需多学科协同，包括脑外科、放射诊断及治疗科，眼科、内分泌科及心理科。诊断时应做一全面视力及视野检查，治疗后亦需定期评估。激素缺乏颇为普遍，在治疗前应全面检查是否有激素缺乏，并做适当替代治疗。

（1）外科手术：手术目标为确定诊断、减低压迫及防止复发。脑积水出现时需要做引流手术，而肿瘤压迫影响视力，或肿瘤引起颅内压增高症状时，应尽快动手术切除肿瘤以减压。较理想是先补充激素数天，然后才做手术切除，同时可用地塞米松减低脑压。

手术方法各有不同，可经鼻腔、额叶外侧切口等，视乎肿瘤位置决定采用何种方法。鞍上肿瘤如视义前，额叶双侧方法较适合，而额下切口可较清楚见到视神经，大脑前动脉，进入第三脑室。全切除肿瘤困难，因与神经及动脉等相粘连，可能发生难以止血情况。若肿瘤主要是囊性，可先做定向穿刺抽取囊液，随后才做手术切除或注入放射性核素物质。在手术48h内应做MRI重检以确定是否有残余肿瘤。

（2）放疗：传统放疗是常规在手术切除后的辅助治疗，一般分多次性体外放疗，每次180～200cGy／d，总剂量50～65Gy，如剂量少于54Gy则复发率高达50%，当剂量大于54Gy则复发率只有15%。

也可采用分割定向式放疗（fractionated stereotactic，RT），以定向指引放疗射线局限于小范围，前脑及大脑受放疗影响少，可减少智力及行为等问题，对3cm以上及贴近重要邻近组织的肿瘤更为适合。

放射手术（radiosurgery）是以一次性放疗，从多方位集中射线在肿瘤，对周边重要组织减低放疗剂量。放射来源可以是直线加速器（linear accelerator，LINAC）或伽马刀（钴-60）。但进行放射手术亦有其局限性，若肿瘤太大（2cm）或不能清楚分割肿瘤与正常组织，则放射手术不太合适。能接受放射手术的病例，能达至70%～92%肿瘤控制。大部分患者在放射手术后能保持较佳功能，激素缺乏或视力转差一般在4%以下。

另一放射方法是注射放射性核素物质入囊中，如磷-32（P-32）、钇-90（Yttrium），优点是大剂量放疗射线只集中在囊部分。一研究对149例治疗，121例在随访0．2～13年持续缩小。P-32治疗后，88%在3个月内囊缩小1／2以上，在2年追踪发现持续缩小。

（3）化疗：化疗在颅咽管瘤的应用仍在研究中，有尝试将化疗注入囊内，以Ommaya管作为多次性化疗注射。最常用药物为博来霉素（Bleomycin）每天或隔天1～5mg，直至囊液变成清水液。有研究用较高剂量2～10mg，57%有缩小超过1／2以上，效果维持达3年。另一研究是用α-干扰素，但需较长时间治疗而不良反应亦较多。

4．治疗效果 全切除只能在29%～77%病例达至，非全切除大多加上放疗，复发率在6～7年追踪为43%～54%，不加放疗则75%。复发后可考虑再做手术，81%病例在5年后仍存活。较长随访研究显示手术加放疗的生存率，在5年、10年、15年为88%、80%及77%。单独接受手术，复发时间较早，中位数为19个月，而接受手术加放疗，复发中位时间为41个月。存活者应定期追踪手术及放疗的长期后遗症。

（李志光）

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