造血干细胞移植在儿童肿瘤中的应用

美国E．D Thomas在1958年进行第一例骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT），最初主要是应用于白血病等恶性肿瘤，但成功率低、进展慢。随后BMT亦开始应用于一些严重非癌症病种，如再生障碍性贫血及先天性免疫缺乏症等。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的研究是BMT能广泛开展的重要因素。准确详细的HLA检查能让骨髓配型找到最合适的供者。过去数十年，发达国家的家庭人口减少，每个家庭子女数目只有1～2名，这令同胞移植的机会大大减低。非血缘无关供者骨髓库最先在英国成立（anthony nolan foundation），各西方国家亦相继成立国家骨髓库，最大的是美国国家骨髓供者库（National Marrow Donor Program，NMDP）。最近10年，我国的中华骨髓库发展很快，已有100多万志愿者登记并做HLA检查。全球化的进展亦包括各个国家的骨髓库，在一个世界性组织的协调下，成员国的骨髓库供者HLA数据可以互相寻找，对需要进行移植的患者提供一个庞大的骨髓库，能成功找到合适供者的机会大大提高。

骨髓移植是较熟悉的名词，超过40年历史，现今移植方法较以前多，骨髓移植只是造血干细移植的其中一种，故现较多用“造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）”一词。移植是将器官或组织移入患者体内，让器官或组织能在患者体内正常工作，如果器官是取自他人，便称为“异体移植”（allogeneic transplant），如果是从患者本身体内预早取出的器官或组织，在经过一段时间储藏后，再放回患者体内，便称“自体移植”（autologous transplant）。实体性器官移植是一种手术，如肾、心或肝移植，患者需要接受开刀手术，将患者有病的器官切除，再将一个健康的器官放回完来的位置上。但造血干细胞的植入过程不需开刀，干细胞移植与平常输血差不多，只需经过血管滴入，干细胞便会如老马识途般返回骨髓内（homing）。

一、造血干细胞移植种类

造血干细胞移植主要有3种，即骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血移植。造血干细胞是原始的细胞，可发展成多种不同的血细胞，包括红细胞、白细胞和血小板。在正常的情况下，造血干细胞主要是在骨髓内，故最早的移植是在骨髓中抽取造血干细胞进行移植，即“骨髓移植”。多在盆骨髂嵴抽取骨髓进行移植，每次用针筒抽数毫升骨髓，总量视乎患者的体重，一般是患者每千克体重需15ml骨髓。因需重复性插针，采髓过程需0．5～1h，所以采集骨髓会在全身麻醉下进行，捐髓者一般只需休息一两天便可回家，恢复正常工作或上学。平常外周血只有极少数量造血干细胞流通，不能够采集足够数量进行一次移植，因此采集外周血干细胞必须先给捐赠者注射4～5d白细胞刺激因子（GCSF），刺激骨髓制造大量造血干细胞，部分流入血液，经采集后的干细胞数量便可足够做一次移植，称为“外周血干细胞移植”（peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT）。另一种造血干细胞移植方法是“脐血移植”（umbilical cord blood transplantation，UCBT），亦称“胎盘血移植”（plancental blood transplantation，PBT），出生时胎儿的血液有较多造血干细胞运行，而胎盘是一个含血量颇大器官，胎盘内血液有丰富干细胞数量，收集到的胎盘血可达100多毫升，干细胞的数量可够一个儿童或者成年人进行移植。收集胎盘血的方法是在婴儿出生后，将针插入脐带的血管收集脐血即收集胎盘血。

二、造血干细胞移植的治疗原理及过程

需要接受血干细胞移植的患者，其骨髓可能为病态，如白血病或再生障碍性贫血，移植是替患者换上一套健康的造血系统（即骨髓）。输入异体血干细胞前，患者需先接受为期数天的极强治疗，强化疗或加上全身放疗，称为预处理治疗（conditioning），抑制患者免疫系统，让患者能接受外来造血干细胞，如患者是癌症患者，预处理亦将体内剩余癌细胞清除，减低患者移植后复发机会。预处理治疗可以单用数种化疗药物的组合，或化疗加全身放射治疗（total body irradiation，TBI）3～4d，至于采用何种方法，则按患者的病情及以前曾接受了何种治疗而定。输入供者造血干细胞后，供者干细胞在患者体内植入，会产生一套新骨髓系统，同时供者白细胞也可能发挥移植物抗白血病作用（graft-versus leukaemia，GVL），可帮助彻底清除癌细胞而达到治愈。

自体干细胞移植是以患者预先储存的干细胞作移植，主要用于一些晚期实体瘤，以4期神经母细胞瘤最常应用。因干细胞采自患者自身，故干细胞可能受癌细胞污染机会较高。大多中心都采集外周血干细胞，较少进行骨髓采集。亦有在采集后对干细胞做净化（purging）以减低癌细胞污染，如做CD34纯化，因大多数实体瘤并不表达CD34，亦有采用对肿瘤特异抗体做体外清除。但上述净化的功效尚未得到肯定。

三、何种疾病需要造血干细胞移植治疗

并非所有癌症都需要造血干细胞移植，是否需要移植治疗，最重要的标准是与常规治疗的效果作比较，如移植能够明显提高治愈机会，便考虑以移植做治疗。虽是同一种癌症（如急性白血病），有些患者有很差的预后因素，以化疗治愈机会明显较移植低，可考虑采用移植。移植的急性并发症一般较化疗高，并发症的病死率亦较常见，但移植后的复发率较低，长远的效果较佳。

白血病是儿童造血干细胞移植最常见的病种，随着化疗和靶向治疗进展，HSCT在儿童白血病中的作用也在发生变化。儿童异基因HSCT最常见的适应证是预后不良的急性淋巴细胞性白血病（ALL），其次为预后不良的急性髓细胞性白血病（AML）。引入格列卫（伊马替尼）治疗慢性髓细胞性白血病（CML）后，CML已经多不马上进行HSCT。此外，HSCT的指征也受当地治疗效果的影响。以下是一些较常以移植治疗的癌症。

（一）白血病及淋巴瘤

1．急性淋巴细胞白血病 ALL是最常见儿童癌症，近年治愈率不断提高，化疗治愈率有70%～80%，故大多数患者均不会在第一次缓解时（CR1）进行移植，只限于非常高危的患者CR1时移植。复发患者也不一定要做移植。HSCT的指征取决于疾病状态（第一次或第二次缓解）、危险因素如细胞遗传学改变，和对早期治疗的反应，见表22-1。

（1）CR1移植指征：这些非常高危患者，应少于10%。

①Ph阳性：以往Ph阳性预后很差，5年EFS低于25%，尤其是泼尼松反应不好，差不多没有存活，故一般都提议在CR1进行HSCT，包括非血缘移植，5年EFS为50%。最近美国COG研究以化疗加上伊马替尼，初步3年EFS可以达到80%，但长远效果还需要较长时间追踪。因病例少和随访时间短，现在还不知道该用何种剂量和多长时间，需要作更多研究。如有合适同胞供者，很多中心还是提议在CR1时进行移植，但是否作非血缘供者移植则有争论。

②婴儿ALL：t（4；11）或MLL基因重组阳性预后差，MLL基因重组5年存活率（OS）及EFS为50．8%及38．6%，而MLL基因无重组者5年OS和EFS达95．5%。国际婴儿急淋99方案，高危组为6个月以下，白细胞＞300×109／L，或泼尼松反应差，而同时有MLL重组，此组EFS＜20%，故可考虑在缓解后CR1进行异基因造血干细胞移植，包括进行非血缘供者移植。最近Interfant 99研究方案也肯定HSCT对高危组效果。

③诱导缓解失败：在4～5周标准诱导缓解化疗后仍不能达至缓解者预后差，即使再经强化疗达至CR1者，5年的EFS只有26%。故大多中心均将缓解失败作为CR1移植指征，但移植前必需达至CR1，不能CR者而仍强行移植，在移植后差不多全都复发。在CR1后进行移植，5年EFS为56%。

④早期反应不佳：如D8泼尼松反应差＋T细胞型，化疗后复发率49．3%而DFS 45%。而HSCT的复发率低（34．2%），5年DFS达62．7%，如有同胞供者，可考虑进行移植。

⑤其他：微量残留白血病（MRD）在治疗3个月后阳性，初治后3～4个月，MRD的检测成为预测复发的重要因素，并已经纳入部分化疗方案中，5年EFS为50%，复发率35%，可考虑CR1进行移植。

（2）复发移植指征：早期骨髓复发如再用化疗医治，治愈机会低，移植是较有效的治疗方法。原低危ALL晚期骨髓复发（诊断后＞30～36个月）或髓外复发者化疗与移植疗效相当，故多先以化疗治疗。BFM的复发研究中，51%复发发生在诊断30个月后，化疗的EFS为45%。32%病例复发在诊断后18～30个月，化疗的EFS为26%，而非常早期复发本（诊断＜18个月）约17%病例，但化疗的EFS只有15%。T细胞型骨髓复发化疗的EFS只有10%，而Ph复发化疗EFS仅8%。BFM组按上述预后因素将复发患者分成4组。在诊断30个月后单纯髓外复发为S1组，只需化疗及局部治疗如放疗，此组EFS为75%，采用骨髓移植并无优胜。诊断30个月内髓外复发或30个月后骨髓复发为S2组，EFS为36%～53%，早期MRD对预后有重要意义，缓解治疗后MRD＜10-3，EFS可接近90%，MRD阳性的EFS只有46%，故MRD阳性可考虑做骨髓移植。MRD的重要性在COG研究有类似结果。早期骨髓复发为S3（18～30个月）及S4（＜18个月）组，采用化疗治疗的EFS＜10%，若采用骨髓移植的EFS较佳，30%～35%。

（3）二次缓解或以上（≥CR2）移植指征：①初诊后30～36个月内骨髓复发或骨髓并髓外复发；②T-ALL复发；③t（4；11）或t（9；22）患儿复发。

2．急性髓性白血病（AML）

（1）AML第一次缓解（CR1）：随着化疗改善，整体约50%AML患者可达长期DFS。多个大型研究肯定一些预后因素，对是否需在CR1阶段作移植有指导作用。t（15；17）M3在维A酸配合化疗的治疗效果甚佳，＞80%DFS已是公认，故现今不会将M3纳入移植指征。其他染色体如t（8；21）及inv（16）亦有较佳预后，化疗可达DFS 73%，故公认不需在CR1阶段进行HSCT。反之5号或7号单倍体、复杂染色体转变或FLT3IDT等预后较差，DFS只有约30%，故大多数中心均提议在CR1进行移植。

表22-1　急性淋巴细胞白血病移植指征

约50%患者未有上述的染色体转变，这些患者是否需在CR1移植，或以何种移植方法（同胞相合移植、自体移植、非血缘供者移植），仍有争议。CCG2891研究显示同胞移植比自体移植或化疗有较佳生存率（70%vs 54%，57%）及无病生存率（60%vs 48%，53%）。自体移植比化疗并无优势，现在大多数中心已停止自体移植治疗AML。英国MRC AML 10研究显示同胞移植比化疗有较佳DFS（70%vs 46%），但患者复发后以移植作为拯救治疗，最终总生存率并无分别。早期以非血缘供者移植，因GVHD较严重而移植相关病死率高，有些报道CR1进行非血缘供者移植的DFS只有33%，所以很多中心在CR1时不考虑进行非血缘HSCT。但近年HLA配型改善及支持治疗优化，有报道同胞与非血缘移植的效果十分相近，这些中心亦包括非血缘供者作为CR1移植的选择。移植后一般白血病复发较低，与移植物抗白血病（GVL）有关，但移植后亦有较高的治疗相关死亡率。

（2）AML复发及第二次缓解（CR2）：诱导未能缓解（占新诊断患者5%～10%）或复发的患儿，化疗效果不好，生存率＜25%，多数移植中心推荐HSCT。约40%患者CR后复发，＞50%经化疗再诱导缓解治疗，可达CR2，但CR2时间一般很短，在数个月内会再次复发，故应尽早安排做HSCT。CR2移植的DFS约为50%，供者包括同胞、非血缘骨髓或脐血，效果并无明显分别。一些研究显示复发患儿CR1时间长（＞1～1．5年）再次化疗预后较好，生存率达到40%；而CR1时间短者预后差，生存率＜10%。早期复发的AML有指征使用不全相合或半相合HSCT。

3．慢性粒细胞性白血病（CML） 儿童期CML不常见，HSCT仍是目前唯一治愈CML治疗手段。在伊马替尼常规使用前，HSCT适用于所有患者，是儿童期CML的标准治疗方案。HSCT后儿童期CML的10年总生存率约为70%。慢性期1年内做HSCT可提高无复发生存率。德国最近报道176例儿童CML进行HSCT的效果，其中158例为慢性期，9例加速期，9例急变期，预处理方案采用全身照射或白消安并无分别。41例同胞移植的5年存活率为87%，71例非血缘全相合供者移植为52%。在慢性期诊断后6个月内进行HSCT与7～12个月及＞12个月的比较，5年存活率较佳（分别为74%、62%、62%）。5年的复发率为20%。

引入伊马替尼及其他激酶抑制药治疗后，大部分患者已能长时间以药物有效控制，甚或达至分子生物学缓解，存活期亦大大增长，1年内分别有95%和76%的CML患儿可达血液学和细胞遗传学完全缓解，而主要分子学指标缓解率为57%。慢性期患儿使用伊马替尼治疗，54个月时无进展生存率达93%。多数CML患儿可耐受伊马替尼，HSCT能达至长远无病存活，但HSCT治疗相关死亡率较高，达17%～31%，高危患者更达50%～70%，移植的危险因素为：①急变期或加速期；②＞20岁；③诊断＞1年；④非血缘或非全相合近亲供者。在西方国家伊马替尼是新诊断CML患儿的一线用药，HSCT只用于伊马替尼治疗失败、或估计对伊马替尼反应不好的CML患儿做抢救性治疗。伊马替尼需长期使用，费用甚高，尚未肯定能否停止治疗，而在儿童中长期使用伊马替尼，是否有未知不良反应，有报道可能对骨骼生长有影响。HSCT好处是一次性治疗，但风险较高，移植相关死亡是一重要考量的因素，但在儿童及早期慢性期出现并发症死亡机会较低，在经济条件较差的患儿，HSCT的费用低于长期使用伊马替尼维持治疗，所以一些中心亦考虑同胞相合供者HSCT做一线治疗。

HSCT治疗CML，该处理方案大多采用非放疗方案，白消安加环磷酰胺是最常用的预处理方案，非血缘供者移植一般加入ATG。干细胞多采用骨髓或外周血干细胞，研究显示以非血縁脐血移植的植入率低，可能与干细胞数少有关，故大多数中心不建议以脐血进行移植。除预处理方案的大剂量化疗清除癌细胞外，移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）在CML亦是重要治疗手段。若患者在移植后出现复发，可考虑供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI），通过免疫途径清除CML细胞，64%患者可再次获得缓解，长期无病存活率（DFS）可达60%，而加速期或急变期者，DFS只达20%。但DLI可以引起严重移植物抗宿主病，亦有出现造血功能抑制。移植后复发亦可以用伊马替尼治疗。

4．幼年型粒单细胞性白血病（JMML） JMML儿童期罕见，仅占儿童白血病2%～3%。造血干细胞移植是唯一有效治疗JMML的方法，化疗对JMML一般作用不大，强烈化疗并无确实疗效，少数患者能达至缓解，但缓解期一般不长，且不良反应大，儿童MDS工作组建议强化疗应只用于移植前作为预处理的部分，不应广泛使用。美国儿童癌病协作组（CCG）曾做过一项大型研究，90例JMML患者接受强化疗，若有HLA相合亲属供者在缓解后进行移植，研究结果为缓解率58%，而6年存活率31%，与其他一些不做强化疗而直接进行移植的报道比较并无优势。目前推荐使用异基因HSCT治疗JMML，故多数中心在诊断后尽快找寻HSCT供者，而不做大剂量强化疗。近来的研究显示亲缘性和无关供者HSCT的5年EFS分别为55%和49%。HSCT前采用何种化疗方案、是否做脾切除、细胞遗传学异常的类型似乎与预后无关。

欧洲及日本的较大样本病例报道，约50%JMML患者可通过移植治愈。预处理方案大多采取非放疗方案，白消安、环磷酰胺和美法仑是较常用的预处理方案。同胞供者与非血缘相合供者的移植效果相近，5年EFS为55%与49%，而非血缘脐血移植是另一选择，欧洲血液骨髓移植会报道42例非血缘脐血移植，2年EFS为42%。非相合近亲移植个案不多，成效未知。移植物抗白血病对JMML移植的成效有重要影响。有报道当移动后早期复发，在撤除免疫抑制药后，可以清除癌细胞而达至缓解。减低或缩短移植物抗宿主病（GVHD）的预防免疫抑制药的应用，或能有效增强抗白血病能力，有个案采用供者白细胞输注治疗复发，但与CML不同，大多均不成功。亦有报道复发后进行第二次移植，部分患者在移植后治愈。

5．继发性白血病（secondary leukemia） 继发性白血病主要包括两类非原发性白血病，一类为骨髓异常增生综合征（MDS）转化的AML，包括一些有遗传性骨髓病，如凡可尼贫血症。另一类为治疗相关性白血病（therapy-related leukemia，t-L），患者曾接受化疗、放疗或接触一些特别的环境因素。t-MDS-AML预后一般较差，50%t-MDS在短时间内急变为AML。化疗不能维持长期缓解，异基因造血干细胞移植是较彻底治愈手段。t-MDS患者可直接进行HSCT，t-AML患者在接受化疗达至完全或部分缓解后，应尽快安排接受移植。染色体异常影响化疗的反应，若有-5，-7染色体，化疗效果一般较差。预后好的染色体转变如t（15；17），t（8；20），inv（16），及前期并未有MDS的患者，诱导化疗缓解率可达79%，而-5，-7染色体只有14%缓解率。继发性APL的预后与原发APL在CR及存活方面无分别。继发AML有11q23异常者，预后较原发11q23差，CR率只有42%（vs 77%）。供者可为HLA相合同胞，非血缘供者，亦可考虑半相合近亲供者。西雅图移植中心报道99例t-MDS／AML移植，原发第一癌症包括33例HD、12例NHL、5例ALL，移植前状况为51例AML、15例RAEBT、19例RAEB、12例RA，供者为同胞5例，非血缘供者34例及半相合近亲8例。移植后复发率28%，死亡原因有感染18例、器官衰竭17例、GVHD7例、出血4例。6年的存活率仅12%，而早期MDS（RA）的效果最好，12例中有7例为长期存活，指示t-MDS应尽早安排移植。与原发MDS／AML的移植比较，t-MSD／AML的移植相关死亡率较高。

6．儿童骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS） 难治性血细胞减少（refractory cytopenia，RC）是儿童MDS最常见一类，约占50%。MDS在RC阶段而并无7号单体或其他复杂细胞遗传学异常，可进行观察治疗，需要时输注红细胞或血小板，早期骨髓功能失败或与T细胞抑制骨髓造血有关，免疫抑制治疗亦可试用于MDS。当病情进展至晚期者需考虑干细胞移植，RAEB与RAEB-T是否需先以强烈化疗治疗仍有争论，欧洲EWOGMDS研究结果提示，在移植前做强烈化疗并没有增高存活率，故建议不需AML诱导缓解治疗而直接进行移植。RC患者若有7号单体或其他复杂细胞遗传学异常，进展至晚期MDS概率高，故应考虑及早找寻骨髓供者以安排HSCT。干细胞来源可选择骨髓、外周血干细胞或脐血。预处理方案为白消安16mg／kg、环磷酰胺120mg／kg、美法仑140mg／kg，非血缘供者移植大多加入ATG。同胞相合或一位点近亲不相合供者，与非血缘相合供者的移植效果相近。若有同胞相合供者而RC是正常细胞遗传学者，亦可考虑以减低强度（非清髓性）预处理方案进行，以减少移植相关并发症及死亡率。移植相关病死率为15%～25%。5年白血病复发率约25%，而5年的EFS为60%（同胞供者）和40%（非血缘供者）。

7．非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）及霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HD） 儿童NHL及HD的预后一般较佳，以化疗治疗EFS超过75%。即使是第4期等晚期NHL／HD，强力化疗亦能达到较好效果，故不提议在CR1时进行HSCT。不能达致完全缓解或复发等病例，预后甚差，故大多数中心均提议进行HSCT。至于以自体或异基因移植较佳，尚未有明确数据，需进行移植的上述病例少，难以做对照研究。复发时骨髓有淋巴瘤细胞浸润时，采集骨髓或外周血干细胞（PBSC）时，癌细胞污染干细胞机会较高，较多中心倾向于异基因移植。而复发为局部性时，较多采用自体外周血干细胞移植。预处理方案以纯化疗为主，较常用的有CBV（环磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷、VP-16），BEAM（卡莫司汀、VP-16、阿糖胞苷、美法仑Melphalan）等，在复发位置是否加上局部放疗效果较难评估。T-细胞淋巴瘤有骨髓复发者，情况与T-ALL复发相近，故大多以全身放疗（TBI）为基础的预处理，而倾向以异基因移植。HD的骨髓复发少，大多数报道均是自体PBSCT。移植后总体生存率约50%，影响移植成功因素包括对复发后治疗的反应，在移植时仍有明显残余肿瘤病者，在移植后的复发率高。

异基因移植的其中一个优点是移植物抗淋巴瘤，可减少移植后的复发机会，但移植相关死亡率较高，有研究指自体与异体移植的长期生存率并无明显分别。欧洲EBMT组织分析1 185例异基因及14 687例自体移植的结果，NHL4年生存率为40%，HD为25%。近期采取非清髓性预处理，NHL及HD的无进展生存率（PFS）为32%及55%，而1年的生存率为52%及72%。有少数NHL在复发后或不需移植，间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）在复发后可以化疗重新诱导缓解，再以长春碱每周1次注射1年，一些病例可达长期缓解。

（二）实体瘤

如果是早期的实体瘤，传统治疗（手术、化疗、放疗）已可达到颇佳的效果，故不采用移植治疗。一些晚期的肿瘤，如肾母细胞瘤、胚胎性肿瘤等，用强烈化疗亦可达到不错的治愈率，故亦不考虑移植。很多的晚期的实体瘤，虽然世界各地的医疗中心都有尝试用移植方法，希望提高治愈率，但大多成效不好，只是在摸索阶段。实体肿瘤移植与白血病移植的最大分别是一般采用自体造血干细胞移植，不选择异体移植。实体肿瘤并非原发性的骨髓病，虽然第4期的实体癌有骨髓转移，在初步化疗后，骨髓转移可清除，外周血干细胞采集亦减少癌细胞污染移植细胞。实体瘤移植的成功机会，重要因素是移植前肿瘤是否受到控制，如患者仍有可测量到的肿瘤，即不能达到完全缓解，移植后复发率高。以下数种肿瘤较多中心采用移植治疗。

1．神经母细胞瘤（NB） 神经母细胞癌是最常见颅外实体肿瘤，60%发病时为4期，传统治疗成效不好，复发率高，是儿童肿瘤中自体移植最常见指征。首先以强烈化疗达至缓解（CR，VGPR，PR），再做手术切除，原发部位放疗，跟着骨髓清除性化疗±放疗（TBI），辅以自体干细胞移植，移植后再用维A酸治疗，有些中心用抗体（GD2）进行免疫治疗。高危NB在化疗后的DFS只有约20%，高危NB包括＞12个月的4期NB，或3期NB而同时有N-myc扩增，美国CCG报道自体干细胞移植的3年DFS为43%，最近长期追踪报道显示上述DFS可维持。移植后复发是主要治疗失败原因，一些研究采用不同方法希望减低复发。肿瘤细胞污染自体干细胞可能引致移植后复发，有研究在采集自体骨髓后做纯化，以抗体清除残留在干细胞中的肿瘤细胞，亦有采用CD34纯化外周血干细胞，NB细胞表面不表达CD34，故纯化后可减少癌细胞污染的机会。但上述净化干细胞是否能降低复发率仍有争论，有学者认为移植后的复发源于患者体内的残留肿瘤细胞，并非是回输干细胞内的NB细胞。近年较多研究以抗体做体内治疗，COG进行GD2抗体在移植前及移植后输注的对照组研究，初步数据显示可降低复发率。另一研究是以靶向体内MIBG（meta-iodo-benzyl-guanidine）放疗配合自体干细胞移植，大剂量MIBG放疗（12～18mCi／kg）可帮助清除残留NB细胞，但亦引致严重骨髓抑制，故需配合HSCT。在化疗、放疗及自体移植后，出现继发性白血病机会可能增高，在移植后应长期追踪。另一治疗方法是以2～3次大剂量化疗配以干细胞拯救（tandem transplant），希望在每3～4周重复强力化疗可以更有效清除癌细胞，但因个案少而并无对照研究，其效果未能肯定。重复性强力化疗或会引致严重免疫抑制，有报道EBV相关的淋巴细胞增生症（EBVLPD）出现率增高（3．5%），亦是需要小心考虑因素。预处理方案大多采用高剂量化疗（卡铂、VP-16及美法仑），较少采用全身放疗（TBI）。

异基因移植或可减低因可能有癌细胞污染干细胞引致的复发，但异基因的移植相关死亡率比自体移植高，而移植物抗癌细胞作用在NB亦是有疑问，至今并未有研究显示异基因移植在NB有任何优势，故一般情况下不考虑异基因移植，尤其是非血缘供者移植。

2．尤因肉瘤（Ewing′s Sarcoma） 近年化疗、手术及放疗的改善，尤因肉瘤的治愈率已达60%，但高危如4期有转移或复发的尤因肉瘤，预后甚差，HSCT治疗的研究有较长的历史。欧洲EBMT组织报道自体移植治疗尤因肉瘤的EFS为21%～32%，而异体移植EFS则是20%，在化疗及手术达至缓解后，以VP-16及美法仑进行预处理，再回输冷冻自体PBSC。Euro-Ewing在进行对照组研究，比较自体移植与化疗两种方法，但尚未完成研究。

3．脑瘤 一些预后差而同时对化疗有较好反应的恶性脑肿瘤，一些中心尝试以强力化疗配自体干细胞移植进行治疗，希望能提高治愈率。以上述方法治疗的脑肿瘤较多为高危髓母细胞瘤，包括诊断时已有转移或复发，4度胶质瘤（GBM）。预处理以VP-16、塞替派及卡铂为主，因这些药物可有效透过血-脑屏障进入CNS。＜3岁的髓母细胞瘤患者亦是自体干细胞移植的研究对象，希望以强力化疗配合HSCT可避免放疗以减低放疗对年幼患者脑部破坏，或可以将放疗推迟数年。HSCT的效果较难评估，最重要的预后因素是移植前残留肿瘤的状态，若化疗及手术或加上放疗能达到微量或CR状态，一些报道生存率达50%，但有明显残留肿瘤者，在HSCT后只有＜10%能长期存活。

4．其他实体瘤 HSCT在其他实体瘤的疗效不大清楚。一些高危的实体瘤，如复发或转移骨肉瘤、4期横纹肌肉瘤、复发肾母细胞瘤、复发生殖细胞瘤、复发肝母细胞瘤，均有一些个案报道以HSCT治疗成功，大多是个案报道，而结果亦有较大差异，故很难评估HSCT的治疗效果。

造血干细胞移植最大困难是供者的来源，因我国独生子女政策，很多家庭只有一个孩子，而供者必须是白细胞抗原相合（HLA），兄弟姊妹有1／4机会相合，父母或其他近亲相合的机会少于1%，故很多国家都成立非亲属的自愿捐赠者骨髓库或脐带血库，我国亦开始成立这些血库，造血干细胞移植的风险较高，费用昂贵，在进行移植前，需与化疗做比较，有明显优势时才采用移植方法。

（李志光）

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