异基因造血干细胞移植治疗儿童肿瘤性疾病

一、急性淋巴细胞性白血病

虽然近年来年龄＜15岁儿童急性淋巴细胞白血病治疗有很大进展，60%～90%的患儿单用化疗可达到长期无病生存及治愈，但仍有10%～40%的患儿要复发。一旦复发预后极差，特别是用药期复发或用药后早期复发者生存率不足5%。异基因造血干细胞移植成为拯救这些患儿的唯一选择。虽然复发后移植的长期存活率不如第一次缓解期移植者，但早期复发患者接受异基因骨髓移植后的长期存活率亦可达30%～50%。欧美一些研究中心的回顾性研究发现，对于缓解＞36个月才复发的普通型B-ALL患者，移植治疗并未显示出明显优势，仍可以化疗作为主要治疗手段。

哪种类型急淋患儿应进行移植？造血干细胞移植的最佳时间如何？Barrett等回顾性分析了在第二次完全缓解期接受移植的急淋患者其最佳的移植时间问题。由于不同治疗中对第二次完全缓解期的定义不同及复发与化疗相关性的时间定义不同，因而很难得出肯定性的结论。

一般而言，Ph染色体阳性ALL宜早期（即急性白血病第一次完全缓解期）进行造血干细胞移植。主张早期造血干细胞移植的理由是此时体内白血病细胞尚未产生耐药性，对化疗、放疗较为敏感，且残存白血病细胞总量较少，容易通过移植达到完全清除，而且，患儿一般情况好，易于耐受骨髓移植前的超大剂量化疗及放疗。但近期研究提示，格列威的治疗使这些患儿的疗效有了明显改善，有可能改变移植指征。此外，早期治疗反应也是评价疗效的重要指标，ALL患儿诱导治疗若达不到完全缓解则预示预后极差，应积极寻找供体准备进行异基因造血干细胞移植。若能借助于流式细胞仪进行白血病细胞表面标记的测定、PCR方法融合基因的检测来监测微小残留白血病细胞、及时了解缓解质量，则可预示疾病复发，指导临床治疗。总之，CR1状态下就考虑移植的ALL仅限于Ph染色体阳性ALL、标准方案1个疗程不缓解的ALL。一般其他任何高危因素的ALL在CR1状态下并非需要进行移植治疗。当然对于条件比较好的单位，微小残留检测非常可靠的前提下，治疗过程中微小残留高水平也是移植的指征之一，但需确保检测的准确性。

各种ALL骨髓复发后异基因骨髓移植几乎是唯一的根治办法，虽然其长期存活率不如CR1移植者，但早期复发患者接受异基因骨髓移植后的长期存活率亦可达30%～50%。即使对于复发患者，欧美一些研究中心的回顾性研究发现，对于缓解＞36个月才复发的普通型BALL，仅靠化疗，仍可使30%左右的患儿获得长期生存，移植治疗在这部分患者身上并未显示出明显优势。因此，低危、晚期复发ALL仍不必采取移植措施。当然多次骨髓复发的患儿移植将是唯一的希望。另外，非早期单纯的髓外复发也不是移植的指征。

二、急性髓细胞性白血病（AML）

随着经典化疗方案的推广应用，AML患儿的诱导缓解率已达70%～85%，化疗可以使得50%的患儿获得长期无病生存。因为大部分AML的化疗效果不如ALL，更多患儿需要借助于造血干细胞移植治疗。

首先必须对AML进行准确的分型。在AML各亚型中M0、M6、M7预后不良，M3预后最佳，因为M3的治疗完全不同与其他AML，一般我们所说的AML是不包括M3在内的。

因为低危患儿预后较好，原则上不必在CR1状态下接受移植治疗。因为同胞相合供体显示出明显的优越性，CR1期间的中、高危AML都可以接受同胞供体的造血干细胞移植。但非血缘相关供体的移植只有在高危患儿中才需要考虑。

高危AML包括：①M0、M6、M7亚型；②起病时染色体3种以上异常的复杂核型，伴有-5、-7或t（9，22）的AML；③治疗相关的AML或MDS转化而来的AML；④早期治疗反应不良，AML治疗1个疗程后的肿瘤细胞比例尚存多少是评估危险程度的重要指标，MRC10AML临床试验的结果发现，儿童1个疗程后骨髓原始细胞尚存15%以上的患儿预后明显不良，并将此定义为儿童难治性AML，而1个疗程后原始细胞5%～15%的PR患儿仍能取得较好的疗效。此后，包括MRC、COG在内的许多中心将诱导治疗1个疗程后原始细胞大于15%定义为原发诱导失败。但StJude儿童研究医院等将治疗1个疗程以后MRD＞5%，或2个疗程＞1%定义为难治性白血病。

任何时候骨髓复发的AML，无论供体的配型条件如何，将只能借助于造血干细胞移植。复发、难治AML是最先进行造血干细胞移植的疾病，1971年起西雅图移植中心率先应用TBI的预处理方案完成了54例AML的移植。在AML移植历程中具有里程碑作用的是20世纪80年代末成功进行了以白消安为主的非放疗的预处理，在取得移植良好效果的同时，减少了因放疗而导致的远期不良反应，因此BUCY已经成为经典预处理方案沿用至今。白消安静脉制剂的出现，减少了口服大剂量白消安所致的多种不良反应，患者耐受性好，个体间药动学参数重复性高，治疗效果确切，EFS提高，使得BUCY成为异基因移植中应用较普遍的预处理方案。尽管近年来有许多中心正在探索以Fludarabing替代CTX、以每天1次静脉白消安替代每天4次用药的预处理，但经典的BUCY预处理仍然为多数移植中心所接受。

美国儿童癌症研究协作组（CCG）的研究结果提示，诱导缓解方案的强度对缓解后治疗的效果是个重要的决定因素。移植时是否缓解、缓解质量的高低直接影响着移植的效果。对于部分原发难治或复发后不能缓解的患儿，也可以尝试造血干细胞移植治疗，尽管这种移植后的生存率一般都＜30%。

总之，首次缓解的非低危患儿应推荐接受骨髓移植治疗，而对无同胞兄妹供体，处在一次以上缓解状态的患儿，推荐应用无关者供体或HLA不全相合的家族成员供体。

三、慢性粒细胞性白血病（CML）

CML是一种骨髓增生性造血干细胞性疾病，在儿童白血病发生率中占5%。儿童慢粒的临床特点与成人慢粒相似，即95%的患者存在t（9：22）或ph染色体及长度为210KB的BCR-ab1融合基因，起病时多伴有脾大，许多患者是在血液检查时因血细胞明显增多而进一步就诊。CML进入加速期的患者应尽早接受异基因造血干细胞移植，若进展至急变期则主张先进行化疗，待达到第二次慢性期后再考虑造血干细胞移植。

同种异基因造血干细胞移植是目前唯一能使CML患者获得根治的方法。虽然大多数患者经骨髓清除性预处理后已获得完全的血液学及细胞遗传学缓解状态，但整个疗效仍取决于骨髓移植时疾病所处的阶段。急变期作移植者其EFS率仅10%～20%，加速期进行移植者，DFS率为35%～40%，而慢性期进行移植者，DFS率可达50%～80%。移植失败的主要原因是复发，急变期移植者复发率可达60%，而慢性期移植者，复发率仅为10%～20%。

最先患者接受的预处理方案为大剂量环磷酰胺＋TBI，因为长期不良反应，BUCY联合应用的化疗性预处理逐渐取代了IBI。近年来，越来越多的研究表明CML患者BUCY的预处理疗效优于TBI。一般而言，CML的慢性期可有数年之久，确诊后第一年内接受移植者为最佳时机。

脾大是CML的特征，是疾病受累的主要部位，也是骨髓移植后主要的不良预后因素。一些研究者推荐移植前先进行脾切除术或脾放疗以消除潜在的残留病灶。虽然研究显示移植时脾大与移植后高的复发率无关，但明显脾大者可影响血小板输注的效率，并延迟移植后血象恢复的时间，故有明显脾大或脾功能亢进者，推荐移植前行脾切除术。

骨髓纤维化是慢粒加速期的特征，是接受标准化疗预后不佳的因素之一。移植过程中骨髓纤维化的存在可延长造血恢复的时间，但一旦植入成功，则骨髓纤维化可逆转。对无HLA相合的同胞兄妹供体或无一个位点不相合家庭成员供体者，可用无关供体。成功后其DFS率与接受HLA相合的同胞兄妹供体移植者相当。当疾病处在慢性期，接受无关者供体的造血干细胞移植后，其复发率＜10%，儿童EFS率可达到75%。

格列卫的问世改变了CML的治疗进程，该药可以使患者在短期内就达到分子生物学的缓解，因此患者在用药期间可以享受长期的慢性期。但原则上该药不能治愈CML，再者药物价格相当昂贵，因此目前我国仍然将异基因移植作为儿童CML的首选治疗措施。对于加速期、急变期患者，格列卫或联合化疗能使大部分患者重新回到慢性期。

四、其他肿瘤性疾病

骨髓增生异常综合征（MDS），特别是染色体核型为-7患者、骨髓纤维化、组织细胞增生症、家族性噬血性组织细胞增生症、恶性组织细胞增生症等都可考虑造血干细胞移植治疗。

五、实体肿瘤

因为移植过程中的移植物抗白血病作用，使白血病患者得以长期存活。动物实验表明实体肿瘤鼠在接受异体移植后，瘤体会明显缩小，提示移植物同样存在抗肿瘤作用。为了发挥移植物抗肿瘤作用，人们在晚期复发难治的儿童神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤患者中进行了异基因移植的临床研究，虽然移植后患者的肿瘤细胞有所减少，但可能因为入选的患者移植前肿瘤负荷过高，在生存率方面并未显示出优势。一些研究者主张不要在患者肿瘤负荷太高、移植前状态很差时才考虑移植，如果将移植适应证适当放宽，可能会使疗效有所改善。