感染的预防和治疗

随着分子生物学和儿童肿瘤治疗策略不断更新，患儿的预后得到了明显的改善，儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）和急性髓细胞性白血病（AML）的5年以上无事件生存率（EFS）从1975年的50%、15%左右分别提高至2002年的80%、50%或以上。儿童恶性实体瘤的预后也不断进步。异基因造血干细胞的成功率也不断提高。儿童恶性肿瘤的治疗失败主要有2个原因，第一是疾病本身治疗失败，另一重要原因即是治疗过程中的相关并发症死亡。各种感染是常见的并发症，严重时危及生命，是影响儿童恶性肿瘤总体预后的重要因素。恶性肿瘤患儿因存在广泛免疫缺陷，条件性感染病原很广，包括革兰阳性和阴性细菌、真菌、病毒和原虫。各种病原体感染发生率随环境和病程不同而不同。儿童白血病致命性感染的研究显示革兰阴性细菌为致病菌的50%，铜绿假单胞菌也是常见的病原体，白色念珠菌为25%。恶性肿瘤患者伴发感染的病原体的变化趋势为：①革兰阳性球菌增多（凝固酶阴性的葡萄球菌、链球菌和肠球菌）；②大肠埃希菌减少而其他肠道细菌感染和真菌增加（克雷伯杆菌、肠杆菌、沙雷菌、念珠菌和曲霉菌）；③多药耐药性细菌逐渐增多。白血病患儿伴发热时，其感染原随疾病阶段而异，早期（白血病确诊时）仅1／3的病例能找到发热的原因，其中1／3是细菌感染，2／3是病毒感染。诱导治疗期间，发热通常是细菌感染。缓解期间，大多数发热是病毒感染所致。复发期间，间隙发热最常见的原因为病毒、细菌和真菌。发生细菌或真菌性败血症者，最终伴有严重的中性粒细胞减少。卡氏肺囊虫肺炎通常发生在儿童恶性疾病缓解期和复发期，而不是发病的早期。

一、病 因

（一）机体免疫缺陷

肿瘤患儿存在体液免疫，细胞免疫的缺陷。化疗、放疗、皮质激素及各种免疫抑制药的应用均造成机体免疫功能的减退。

（二）屏障防御功能破坏

肿瘤组织破坏皮肤和黏膜的正常屏障作用，抗肿瘤药物对宿主皮肤黏膜的损伤及各种治疗性操作（如穿刺术、插鉴术）破坏上述屏障的完整性。

（三）肿瘤本身引起

肿瘤本身引起水肿、糜烂、溃疡、坏死、压迫及梗阻均有利于感染的发生。

（四）粒细胞减少

大多数化疗药物可引起短暂性粒细胞减少，少数化疗药物具有延缓的骨髓毒性。肿瘤的骨髓浸润也会引起粒细胞的减少。

引起肿瘤患者感染单个最重要的原因是中性粒细胞减少。白血病患者伴中性粒细胞减少者，感染发生率明显增高，中性粒细胞低于500／mm3是一个危险信号。另外，粒细胞减少的持续时间与感染发生的危险直接有关，表25-1提示粒细胞减少与严重感染的危险性关系。

肿瘤患者粒细胞减少症可能与原发病有关，或者可能是化疗的结果。一些复发或缓解期白血病儿童中性粒细胞数量可正常，但其功能受损；已有报道霍奇金病和粒细胞性白血病患者中性粒细胞的趋化和杀菌功能降低。

癌症患者淋巴细胞减少或和T淋巴细胞功能缺陷可导致病毒和真菌感染。淋巴瘤患者特别易发生细胞内微生物感染，这些患者的巨噬细胞功能可能受损。

表25-1　粒细胞减少与严重感染的危险性关系

二、临床表现

临床表现决定于宿主对病原微生物的反应。正常儿童感染均伴有发热和急性炎症等基本应答反应。急性炎症反应是由于粒细胞浸润、充血和毛细血管通透性增强等所致。临床表现为皮肤蜂窝织炎、肺炎和脑膜炎等。低毒力微生物或称为条件性致病菌，甚至一些皮肤和黏膜的正常菌丛也可导致免疫缺陷患儿发生严重的、致命的感染。

肿瘤患儿合并感染的临床症状和体征有时不典型，极大部分患儿有发热，较易发生感染性休克等严重的全身症状表现，临床表现为发热、中毒面容、四肢凉、血压下降等。局部感染有时不容易形成脓肿，容易发生感染的部位包括血液、肠道、肺部、皮肤黏膜软组织（如口腔、肛周）和泌尿道。局部感染时会出现相关部位（器官）特异的症状，如肛周脓肿时局部出现红、肿、热、痛；尿路感染时出现尿频、尿急、尿痛。但这些特征性表现常不如无免疫缺陷的患儿典型，如肺炎时可无咳嗽，软组织感染时不形成脓肿。一些病原体可因其特殊毒性产物而有特殊的表现，如卡氏肺囊虫肺炎、白色念珠菌引起的鹅口疮等。各种影响免疫功能的因素可能导致不同的感染特点。

三、恶性疾病患儿感染的诊断

通常认为在除外肿瘤性发热后，粒细胞缺乏并伴有发热是诊断感染的依据。发热的定义为口腔温度≥38℃持续≥1h或单次体温≥38．3℃。当中性粒细胞绝对计数＜0．5×109／L时定义为粒细胞缺乏。

（一）诊断方法

肿瘤患儿发生严重感染时，临床表现可不典型，引起的感染源非常广泛，包括常见的细菌、分枝杆菌、真菌、原虫和病毒。原则是尽可能明确感染的病原体和感染部位，病原体的检查包括样本涂片相关染色检查（如脑脊液墨汁涂片找隐球菌，抗酸染色找分枝杆菌，革兰染色等）、培养、血清学检查等。常见部位感染诊断方法如下。

1．败血症 败血症是严重联合免疫缺陷病、恶性肿瘤使用免疫抑制的住院儿童最主要的并发症，发热是最常见表现。因此，一旦出现发热即应行血培养，并常多次血培养，除了血培养，所有其他可能感染的部位的标本也需做培养，如伤口部位、静脉导管及尿液培养等。肺部、尿道、脑脊液及血标本的病毒培养也是必要的。

2．肺炎 肺炎是免疫低下患儿第二个最常见的并发症，由于事先多已使用抗生素，而影响了培养结果。许多肺炎患儿的病原体是条件致病菌，并常引起败血症；反复血培养有助于明确病因。另外，也可做痰液涂片检查和培养。X线胸片和胸部CT可提供诊断肺炎的依据，并可根据影像学变化特征推测可能的致病原。若存在胸腔积液，应行胸腔穿刺，进行相关病原学检查，对诊断很有帮助。在特殊情况下，支气管镜检查、支气管肺泡灌洗法、肺叶活检和开胸活检也需进行。

3．其他感染 关节炎、骨髓炎、蜂窝织炎和脓肿部位在治疗前进行穿刺培养，通常用注射器放少量盐水获取标本进行培养。假如怀疑感染部位穿刺抽吸不到液体，可推注一些生理盐水，然后再回抽。当怀疑中枢神经系统感染时，脑脊液检查是必需的。

（二）诊断流程

1．详细的体格检查 详细的体格检查包括可能引起感染的任何部位，如口腔、牙龈、咽部、耳朵、肺、腹部、会阴、肛门、皮肤、操作穿刺点、中央静脉入口及指甲周围的软组织等。

2．病原学检测 病原学检测需在治疗开始前迅速实施。

（1）血培养：如果有中央静脉置管，需同时抽取管腔内与外周静脉内血液。抽取血液的体积对于培养的成功率非常重要，一般认为在儿童中至少抽取10ml血液可有助于增加培养的阳性率。

（2）分泌物培养：如果某部位有分泌物渗出，可通过对分泌物进行细菌与真菌涂片快速获得病原学线索，同时需进行常规的细菌与真菌培养。

（3）其他检查：当出现相应部位症状与体征时，相应的病原学检测也需要同步实施。包括：①有腹泻症状时，需进行粪便的检测与培养；②如果有尿路症状或孩子留有导尿管，需进行尿液的检测与培养；③有中枢神经系统症状与体征时需进行脑脊液的检查与培养；④皮肤脓肿时需抽吸脓液进行涂片与培养。

3．影像学检查 虽然粒细胞缺乏患者发生肺部感染时，其X线表现可以没有渗出影，但研究表明当出现呼吸道症状时进行X线胸片检查是有益的。高分辨胸部CT可以发现1／2X线胸片正常的患者其实存在肺部感染，因此可酌情选用。大部分临床专家都同意无论是否存在呼吸道症状，都给予X线胸片检查有助于了解患者的基础肺情况，以便将来做对比。

4．机体整体状况检查 包括血常规、肝肾功能、血电解质系列，这些常规的检查有助于我们了解机体的整体情况，进行恰当的用药与支持。

（三）危险度评估

美国2009国家癌症综合网（NCCN）指南根据不同感染风险，将原发疾病或治疗分为三组。

1．高感染风险组 白血病诱导和巩固治疗、异基因造血干细胞移植、激素治疗中的移植物抗宿主病（GVHD）、应用抗CD-52抗体和粒细胞减少长于10d。

2．中感染风险组 淋巴瘤、多发性骨髓瘤、应用抗代谢类化疗药物、粒细胞减少在7～10d和自身移植是感染的中危组。

3．低感染风险组 实体瘤常规化疗、粒细胞减少短于7d为感染低危组。

任何危险组感染患者如存在临床状态不稳定、粒细胞减少的程度深（中性粒细胞绝对数≤100／μl）并时间长（≥10d）、肺炎或复合感染、伴有肝肾功能不全、肿瘤未缓解和院内感染情况，为临床高危患者。

根据以上评估，患者的危险程度越高，经验性治疗需要选用抗菌谱更广和更有效的药物，这种情况下包含碳青霉烯类、万古霉素及抗真菌药的联合应用是有指征的。

四、肿瘤患儿感染的处理

机会性感染的诊断和治疗基本原则是预防感染的发生，及时发现感染的存在和寻找感染部位及明确病原体，给予特异性治疗。在临床未能明确病原体时临床情况分析可能的微生物类型十分重要。临床医生也必须警惕化验室污染菌的可能。相反，也不要轻易将分离到的正常腐生微生物认为是污染，应重复采集标本寻找真实的病原体。静脉插管者，应定期进行血培养检查，插管插入部位应仔细检查，拔除插管的针头应做常规培养。气管切开及接受吸入疗法的儿童应对痰液及气管吸出物进行反复培养，以便了解患儿菌群的改变情况。这样能早期发现机会感染的可能性。一旦培养和血清学检查明确了感染病原体，应即刻开始针对性的治疗。最初的治疗必须根据疾病的临床表现。当有了特殊病原菌及其药物敏感性后，治疗应根据这些资料来决定。

（一）癌症患儿伴中性粒细胞减少发热时的经验性治疗

所有肿瘤患儿伴中性粒细胞减少出现不明原因发热时，在获得培养标本后，应该马上开始经验性抗生素治疗。对于粒细胞缺乏，没有发热症状，但有感染症状或体征的，也应立即采用经验性的抗感染治疗。2009-NCCN建议的经验性治疗如下。

1．静脉单药治疗 建议首选广谱抗生素，推荐以下药物，如美罗培南、头孢他啶、哌拉西林／他唑巴坦、头孢吡肟。

2．静脉联合用药 建议以下联合治疗选择：①氨基糖苷类＋抗假单胞菌属青霉素±β-内酰胺酶抑制药；②氨基糖苷类＋广谱头孢菌素（如头孢他啶、头孢吡肟）；③环丙沙星＋抗假单胞菌属青霉素；④应用万古霉素或利奈唑胺（唑烷酮类抗菌药）。

3．口服药物 低危组患者可选择口服方法：①环丙沙星＋阿莫西林／克拉维酸钾（棒酸钾，β-内酰胺类抗生素）；②如在使用喹诺酮类药物预防感染，不推荐口服用药。

需要强调的是所有的经验性用药必须包含抗假单胞菌活性药物。当培养结果不能提示发热的细菌病原学，或应用单一药物情况下仍有发热时，需再次进行培养，并加用氨基糖苷类或万古霉素。若发热经以上治疗仍持续不退，必须考虑经验性抗真菌治疗。假如发热持续超过7d，两性霉素B应作为常规治疗。当患者临床情况恶化时应尽早加入两性霉素B。

肿瘤伴中性粒细胞减少患儿抗生素治疗要持续至体温恢复正常后3d，同时中性粒细胞回升（绝对值≥500／mm3），不要轻易停药，以防反跳和再次感染。

（二）细菌感染常用抗生素选择

当明确病原菌后可根据药敏选择相关抗生素，在药敏尚未报告，而临床情况又提示感染未控制时，应根据病原菌做相应调整，表25-2为常用抗生素的抗菌谱，不同地区和医院各病原菌对抗生素的可能敏感性不同，选择药物时要充分考虑到这一点。

表25-2　常用抗生素的选择

（续　表）

抗生素应用的常见问题如下。

1．氨基糖苷类有效剂量和毒性水平的间隙很小，应测定血液药物高峰浓度和进行体外该血浓度对病原菌的药物敏感试验。

2．治疗假单胞菌属感染时，抗假单胞菌属青霉素不要单药应用，其疗效不好，而且很快发生耐药。目前主张氨基糖苷类和抗假单胞菌属青霉素或头孢他啶联合使用，具有明显的协同作用。TMP-SMZ偶尔对多耐药革兰阴性细菌感染效果很好。

3．当怀疑有厌氧菌感染时，可给予克林霉素或甲硝唑。肺部厌氧菌感染时，则应使用大剂量青霉素或羧苄西林。

4．目前的研究显示，革兰阳性球菌的感染比例正在逐年增加，大部分革兰阳性菌不那么活跃，如凝固酶阴性的葡萄球菌，耐万古霉素的肠球菌及杰氏棒状杆菌等，这些细菌如果延迟治疗并不会影响患者的预后。另一些革兰阳性球菌，如金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌和肺炎球菌等，则会引起暴发性感染导致严重后果。万古霉素用于多耐药葡萄球菌、肠球菌和链球菌感染患儿和对其他抗生素过敏的严重链球菌或葡萄球菌感染患者。其他的用药指针包括：①临床怀疑严重导管相关性感染；②病原菌未明的低血压或感染性休克；③在最后的诊断和药敏明确之前血培养发现阳性菌；④黏膜损伤并有高度危险感染草绿色链球菌。但若未得到相应的阳性菌感染或临床表现无应用指针，万古霉素应在2～3d后停用。替考拉宁与万古霉素类似，拥有良好的抗革兰阳性球菌活性，并且降低了肾毒性，可以作为治疗的选择之一。利奈唑胺由于具有良好的组织渗透性，可用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌性肺炎的治疗；另外，也可应用于耐万古霉素的肠球菌的治疗。然而利奈唑胺潜在的骨髓毒性（主要是血小板减少）可能限制了其在粒细胞减少患儿中的应用。

5．免疫低下患儿发生肺炎支原体感染时，常更严重，应采用红霉素给予积极治疗。

6．植入性输液管道感染。金黄色葡萄球菌与凝固酶阴性的葡萄球菌是最常见的引起静脉管道感染的病原体。在以下情况下需要移除管道，如感染难于控制或复发、敏感抗生素治疗3d无效、管道样本细菌培养反复阳性。遇到如下病原菌时也应及时去除植入性输液管道，包括铜绿假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、万古霉素耐药的肠球菌、念珠菌属、杆菌属（枯草杆菌）、杰氏棒状杆菌、不典型分枝杆菌。

7．肿瘤伴免疫低下患儿发生结核病时，早期不易做出诊断，耐药性结核菌株的产生是当今主要问题。目前对早期抗结核经验性治疗推荐四药联用，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素或乙胺丁醇。

（三）病毒感染

肿瘤伴免疫低下患儿的发病和病死率与病毒感染有一定的关系。虽然特异抗病毒治疗与抗生素的治疗相比仍然处在初步发展阶段，但现已有许多临床可以应用的药物，常用的药物见表25-3。阿昔洛韦、碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷眼科局部应用对单纯疱疹病毒引起的急性角膜炎和复发性上皮角膜炎的治疗有效。而目前还没有用于皮肤复发性单纯疱疹感染的局部抗病毒制剂。

表25-3　肿瘤患儿伴病毒感染时的药物选择

肿瘤伴免疫低下患儿常发生严重和迁延性皮肤黏膜单纯疱疹病毒感染和水痘-带状疱疹病毒感染。这些感染用阿昔洛韦治疗是有效的。阿昔洛韦还有预防单纯疱疹病毒反复感染的作用，但对预防免疫低下患儿巨细胞病毒感染无效。

（四）真菌感染

真菌感染是肿瘤患儿死亡的主要原因，许多大量使用抗生素治疗无效而死亡的病例中，尸解发现为广泛的真菌感染。免疫低下患儿接受抗生素治疗后，特别容易发生念珠菌过度生长，此时采用局部有效的药物治疗，可减少念珠菌的全身性播散。抗真菌药物的应用见表25-4。

表25-4　肿瘤儿童患真菌感染时抗生素的选择

1．抗真菌治疗时间 一般认为发热持续时间≥5～7d，并且粒细胞无恢复表现可考虑经验性应用抗真菌治疗。同时，需要认真筛查是否有深部真菌感染，包括胸部及鼻窦部影像学检查；病灶部位的穿刺及活检检查；腹部CT检查是否有肝、脾、肾的真菌感染等。值得注意的是，影像学检查的阳性特征通常都要在患者白细胞恢复后才能显现。

侵袭性真菌感染的早期诊断：CT检查可以早期发现真菌对肺部及深部脏器的侵袭。典型的影像学表现称为“晕轮征”，那是一些圆形的低密度影，伴有增强的外圈。另外，云雾状的肺部浸润也提示真菌感染的可能。另外的早期诊断试验包括半乳甘露聚糖试验（GM试验）和β-（1，3）-D葡聚糖试验（G试验）。GM试验可以检测侵袭性曲霉菌。其原理是对检测曲霉菌细胞壁上的半乳甘露聚糖。其敏感性为65%～90%。哌拉西林／他唑巴坦会导致检测的假阳性。G试验被用于检测各种类型的真菌感染，其敏感性达到100%，而其在白血病患者中的诊断的特异性可达到90%。

2．药物选择 抗真菌治疗很大程度上仍为经验性治疗，当可能存在全身性真菌病时，目前仍首先推荐两性霉素B，使用时要考虑到它的不良反应，使用两性霉素B时，应特别注意肾功能和电解质尤其是血钾的检测。两性霉素B疗程至少3周，通常为6周。两性霉素B脂质体对肾和输注反应的不良反应明显低于两性霉素B，因此在有条件的地区，可以考虑选用脂质体。

氟康唑对念珠菌属有效，但对霉菌属及耐药的念珠菌属（如克柔念珠菌或光滑假丝念珠菌）疗效欠佳。因此，不推荐用于鼻窦炎及肺部感染，因为这些部位的真菌感染通常为曲霉菌属。

伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净与两性霉素B具有类似的临床疗效，但与两性霉素B相比其临床不良反应更少。卡泊芬净被推荐用于耐药的念珠菌属，具有良好疗效，但对新型隐球菌、毛孢子菌属无效。而伏立康唑对于侵袭性的曲霉菌感染具有明显优势，两性霉素B对该菌有效。

氟胞嘧啶也是一个有效抗真菌药物，但当单独用药时，结果往往不理想，并易产生耐药性，常两药合用（两性霉素B和氟胞嘧啶）治疗念珠菌感染。氟康唑、伊曲康唑和酮康唑是3个相对较新的抗真菌药物，根据药物敏感试验，有时也能替代两性霉素B。伊曲康唑对治疗曲菌属感染有效。氟康唑对弥漫性粗球真菌感染有效，有时也对新型隐球菌脑膜炎有效。

3．一般停药原则 根据情况考虑停用抗真菌药。

（1）粒细胞缺乏恢复者，临床经验用药而无真菌感染证据者热平后3d可停药；但如仍热，没有细菌感染证据则需继续应用抗真菌药物，同时于粒细胞恢复后4～5d停用抗生素。

（2）持续的粒细胞减少。临床稳定，无真菌感染证据，足量用药2周后停药；临床不稳定或高危人群（大量的糖皮质激素、异体骨髓移植），则需等粒细胞恢复后才能停药。

（3）有明确的真菌感染依据。酵母菌在血培养阴性后2周；曲霉菌至少用药12周。

（五）原虫感染

肿瘤伴免疫低下患儿原虫所致机会感染主要由肺孢子虫、弓形体虫和隐孢子虫属所致，偶尔溶组织内阿米巴、腹球形孢子虫和肠梨形鞭毛虫也是致病因素，治疗原虫感染的药物选择见表25-5。

表25-5　肿瘤儿童患寄生虫感染时抗生素的选择

肺孢子虫感染在肿瘤免疫抑制者中较为常见，起病急，如未及时治疗致死率高。因此NCCN-2009建议在白血病治疗全程、异基因造血干细胞移植后180d、长期激素治疗中、应用抗CD-52抗体后60d或CD4细胞仍小于200个／ml、自体造血干细胞移植后90d、去T细胞性治疗后CD4细胞仍小于200个／ml均应甲氧苄啶-磺胺甲唑（SMZco）预防性用药。

五、感染的支持治疗

（一）血细胞减少

现在已经知道，造血组织系由不同基因编码的造血生长因子及其受体来调控的。

1．白细胞介素-3（IL-3） 直接刺激多能干细胞、祖细胞的增殖及发展，而致形成不同类型的成熟的粒系细胞。

2．单核细胞集落刺激因子（M-CSF） 作用于单核及巨噬细胞祖细胞，而致产生单核细胞、巨噬细胞，偶尔中性粒细胞。

3．粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 促进中性粒细胞、巨噬细胞及嗜酸性细胞祖细胞的生长及分化。

4．粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 优先刺激中性粒细胞的发育。

5．促红细胞生长素（EPO） 是红系祖细胞增殖，血红蛋白化及终末期成熟的生理性刺激因子。

6．白细胞介素-11（IL-11） 可促进巨核细胞分化成熟，缩短血小板减少时间。

在骨髓内，造血与产生各种细胞因子的基质细胞有关。基质细胞与造血细胞紧密接触并将其产生的细胞因子呈递给造血细胞，放疗由于可损伤基质细胞，因而对造血有明显抑制作用，已知许多细胞毒药物均可引起骨髓抑制，粒细胞的减少，其恢复期的长短与药物作用的水平有关。如对多能干细胞及粒细胞-单核细胞均有毒性的药物其骨髓恢复时间要相对较对干细胞损伤较小者为长，相反，优先对多能干细胞具有杀伤作用，而对粒细胞-单核细胞祖细胞作用较少的药物应用后，产生中性粒细胞减少的时间出现较迟、恢复也较慢。在标准化疗后，多能干细胞的增殖活性较正常时为高，因而对继后的化疗更敏感。血细胞的恢复有助于感染控制。但由于这些因子均系通过基因工程由酵母菌及大肠埃希菌所产生，故可出现下列反应：①发热寒战，可能系细菌毒素或代谢产生所致，通过同时应用激素及解热药，即可迅速降温。②由于细胞因子可激活补体，故易产生“毛细血管漏出综合征”，表现为气急、胸闷（血管内液体进入肺组织间隙）、血压下降、肢体肿胀，故用药后应尽量卧床休息30min左右。

危及生命的感染的发生率与中性粒细胞减少的严重度及持续时间密切相关。由于中性粒细胞减少者发生感染时没有典型的定位症状及体征，故当其发热时，即可考虑有致死性感染的可能性，并积极用有效的抗生素联合应用，以迅速控制感染，加用重组GM-CSF（粒细胞-单核细胞集落刺激因子）或G-CSF（粒细胞集落刺激因子）刺激中粒细胞，单核细胞产生明显增加，从而可明显缩短中性粒细胞绝对值减少、抗生素应用及住院时间。

剂量：常规量化疗者为5μg／kg，皮下注射或短期静脉注射，并根据中性粒细胞绝对值减少的严重度及持续期，可再增加5μg／（kg·d），若中性粒细胞绝对值＞1×109／L，则可停用GCSF。

但是由于集落刺激因子的应用并没有降低粒细胞缺乏伴感染所致的病死率，并且费用较为昂贵，因此国际上并不推荐作为常规用药。以下情况可以考虑应用，如肺炎、侵袭性真菌感染、临床不稳定（如低血压、多器官功能损害等）、预计粒细胞减少时间＞10d并且程度严重（＜100／mm3）。

（二）营养支持

肿瘤患儿多存在营养不良，当发生各种致命并发症时尤为严重。恶性肿瘤患儿的营养不良主要是宿主和肿瘤组织争夺营养素的结果，其明显的表现是恶性肿瘤患儿晚期出现的恶病质。恶病质一般有两种：①原发性恶病质，即肿瘤和宿主间的斗争，而致脂肪和体蛋白的丢失。②继发性恶病质，即由于摄食发生机械障碍或消化不良，也包括由于化疗、放疗所致的厌食、吸收不良和呕吐所致的恶病质。所有造成肿瘤患儿营养不良的因素中，厌食是最主要因素之一，其原因多种多样，如疼痛、感觉异常，尤其是味觉异常，大年龄儿童尚可出现心理状态失调。肿瘤造成机体内环境改变如生化功能紊乱、血和组织中氨基酸类型的变化、体内乳酸的堆积均可造成厌食当然化疗和放疗所致的厌食。临床上更为常见。此外，下丘脑、外丘脑释放某些因子亦与厌食有关。厌食是患儿体重下降的主要原因，且可促进病情的进展，故应重视。此外，消化功能障碍如患儿常伴有腹泻、腹胀、肠痉挛和吸收障碍，以及消化道出血均可影响营养素摄入。而腹部放疗致肠道损伤、肠痉挛、腹泻，甚至肠梗阻、肠穿孔及化疗引起口腔和食管黏膜的损害均可造成进食困难，为了更好地进行营养支持，有必要简述一下肿瘤患儿的代谢特征。

其一，能量代谢。肿瘤早期患者身体组成还未发生可测得出来的变化前，就已开始有代谢改变和能耗增加，表现为脂肪的转换和水解显著增加，能耗增加的幅度在10%～15%，几个月后患儿体重下降几千克，这种代谢改变的临床症状为心率加快和尿中应激素排泄增多。

其二，脂肪代谢。不管患儿体重降低如何、脂肪氧化升高，实验中发现血中游离脂肪酸和甘油的量增加，但三酰甘油的量并不增加，这说明脂质的水解整体是升高的。脂代谢发生改变一方面是对胰岛素耐受，另一方面是厌食和交感肾上腺素活性增加，加速了脂肪的分解。

其三，氨基酸代谢。总的来说蛋白质的合成与分解都是增加的。以分解代谢最为明显，恶病质患者的机体蛋白质代谢的升高，伴有能量的需要也增加了近1／3。

其四，糖类代谢。肿瘤患者的葡萄糖的转换是增加的，而氧化却是降低的。主因增加了葡萄糖碳原子的环合，从而加速丙酮酸、乳酸、甘油等的糖原异生。

1．肠道外营养支持对肿瘤生长的影响

（1）肠外营养（TPN）对肿瘤生长的影响：研究发现，TPN刺激肿瘤生长与氮摄入量关系密切。当氮量为正常需要量的130%，热氮比为102∶1时TPN可刺激肿瘤生长。如果降低氮量，提高热量摄入，则亦无刺激肿瘤生长，低氨基酸的TPN刺激肿瘤生长作用甚小、肿瘤含蛋白质量减少，而含有氨基酸为133%、167%的TPN明显加速肿瘤生长，肿瘤含有的蛋白质量也明显增加，宿主存活缩短，大部分死于癌肿。

（2）TPN对肿瘤转移的影响：Torosian等在大鼠实验中证实，增加脂肪可促进肿瘤转移，其机制可能为：①肿瘤细胞需要脂肪酸以合成细胞膜，以保证细胞生长和分化，提供外源性脂肪会加速转移肿瘤生长；②亚麻酸可诱导前列腺素合成，后者具有促进肿瘤转移作用；③外源性脂肪酸明显地改变肿瘤细胞膜结构和功能，使肿瘤细胞对高温和化疗敏感性增加，肿瘤转移能力明显发生改变。

（3）TPN对肿瘤细胞动力学影响：TPN刺激肿瘤生长、促进肿瘤转移的根本原因在于肿瘤细胞动力学发生变化，Farnk等通过静脉注射5-溴-2′胱氧尿苷更正地显示TPN对肿瘤细胞周期动力学的影响，应用TPN前S期细胞为2．47%，应用TPN后上升到4．52%，而正常黏膜的S期细胞TPN应用前后亦没有改变，表TPN选择性刺激肿瘤细胞生长，同时肿瘤细胞对S期特异性化疗药物敏感性增加，其机制尚不明，可能与TPN液中某些氨基酸起作用。

2．TPN在肿瘤患儿中的应用及展望

（1）营养成分的改变

①肿瘤患者专用氨基酸配方的研究：试图在专用氨基酸配方中，去掉甲硫氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、赖氨酸，减少胱氨酸、缬氨酸，增加亮氨酸、精氨酸量，可能有利于抑制肿瘤生长，减少转移，延长患儿生存期。

②糖类与热量：主张低热量，小儿一般209．2～251．04kJ／kg，糖类中应减少葡萄糖量，用甘油或山梨醇等代替部分葡萄糖，有报道用酮体或酮酸类物质作为提供热量，不会刺激肿瘤生长。

③脂肪：只需满足必需脂肪酸的需要即可，不要过多应用脂肪，一般主张脂肪占总热量1／4左右，且与化疗同步用。

（2）TPN加代谢调理药

①异唑醋酸：谷氨酰胺为肿瘤生长所必需的氨基酸，可优先为肿瘤摄取，且肿瘤与肠道竞争谷氨酰胺，使肠道重量减轻，绒毛高度减少。而异唑醋酸为谷氨酰胺代谢抑制药，TPN中加用异唑醋酸后，能明显减缓肿瘤生长，其作用机制为阻断了谷氨酰胺转化酶，即氨基甲酰膦酸合成酶、磷酸核糖氨基转移酶、鸟苷酸合成酶及ATP合成酶等，使谷氨酰胺不能转化为嘌呤和嘧啶核苷酸，动物和人类癌组织中上述酶活性较高，受到抑制后不能为肿瘤生长提供足够的DNA、RNA及蛋白质，使肿瘤生长受抑。其不良反应是导致机体食欲降低，但如与胰岛素合用，则除可抑制肿瘤生长外，且使宿主体重增加，肌肉组织增加，胃肠道组织蛋白质含量增加、机体营养状况改善。

②β2受体阻断药：恶病质患儿蛋白质分解代谢增加，β2受体阻断药具有多种合成代谢作用。包括增加肌肉蛋白，减少体内脂肪储存。

③TPN加化疗药物：TPN可以刺激肿瘤生长和转移，改变细胞周期动力学，利用TPN这一特点，选择具有特异性细胞周期作用的化疗药物，可以得到意想不到的效果。如果在TPN和饮食同时加用甲氨蝶呤（MTX），则肿瘤生长明显减慢，机体是正氮平衡。其作用机制是：TPN改变肿瘤细胞周期动力学，S期细胞比例增加，G0／G1、G2／M期肿瘤细胞数量减少，而MTX具有选择性作用于S期细胞的特点，能有效地杀伤肿瘤细胞减缓肿瘤生长。

此外，TPN与化疗药物合用还可改善机体营养状况，增加肿瘤对化疗敏感性，短时间应用TPN后肿瘤内化疗药物浓度增加。

六、感染预防

在成人肿瘤患者中，一些药物被推荐用来进行预防感染，然而，在儿童患者中，预防性应用抗感染药物仍未列入常规。除外以下2种情况：①TMP-SMZ，对降低肺孢子虫的感染率有效，可能的不良反应包括骨髓抑制和口腔念珠菌。②抗真菌药物：推荐从造血干细胞移植前开始即给予氟康唑进行真菌感染的预防直至植入成功，对降低移植时真菌感染有一定效果。另外，个人的护理，包括口腔、肛门护理及饮食和空气的质量控制对感染的预防也是非常重要的。（王坚敏 薛惠良）

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