高血压自主功能失衡的内在机制

引起高血压主要的病理因素包括心血管反射功能失调和心理应激状态早已众所周知，在此不再赘述。另外，大量有关调控自主功能的中枢神经机制的研究验证了一个结论：与血压正常者相比，高血压病患者大脑皮质下结构包括下丘脑室旁核分泌去甲肾上腺素明显升高。在实验动物模型身上也是如此。在脑干（包括遗传性高血压鼠和脱氧胆酸盐高血压鼠），肾上腺素合成酶苯乙醇胺－n－甲基转移酶（phenylethanolamine N－methyltransferase，PNMT）明显升高，当给予PNMT的特异的抑制药可使血压值恢复正常。此外，这些模型鼠脑干神经元的儿茶酚胺含量是增加的。当破坏这些神经元时便可以阻止高血压的进一步发展。在SHR检测到神经肽代谢的变化，这些神经肽包括血管紧张素、内皮素、利钠肽以及一些兴奋性氨基酸如γ－氨基丁酸、谷氨酸和天冬氨酸。与正常血压对照组的Wistar－Kyoto（WKY）大鼠相比，SHR下丘脑核群的数量和胞体容积也相应增加。甚至有报道表明将SHR胚胎的下丘脑移植入WKY鼠的体内，在出生后血压也有相应的增加。

由于高血压是一个多因素疾病，这就需要研究者发现这些因素之间的相互作用。因此，神经调控通过各种非神经因素（如激素、血流动力学、代谢、营养等）进行调节。在此不可能对所有神经和非神经因素之间相互作用机制进行阐述，因此只对部分因素进行讨论。

在20世纪70年代，Folkow等人在结构变化对高血压发生和发展作用方面的研究方面做出了重要的贡献。这些研究者发现原发性高血压鼠对应激的反应表现得更剧烈。他们通过实验验证，血管细胞肥大尤其是阻力血管的重塑可明显增强血管收缩力。指出日常生活的各种应激刺激引起的反复短期的血压升高都可以作为扳机点引起血管适应性结构改变。他们强调，交感神经过度活动对血管细胞早期肥大的影响尚不清楚。事实上，在他们研究基础上，人们发现血压升高是一个长期进展的过程，并引发人们去探讨个体如何维持血压正常。答案是遗传决定个体差异，一方面表现在自主神经对应激刺激的反应，另一方面是在任何一个受试者身上若长期存在高血压刺激都可以发展成心血管细胞肥大。

在众多影响血压的非神经因素之中，人们了解较多的是钠盐的摄入。盐的摄入量对高血压前期血压的影响主要表现在引起细胞外液和血管容量的增加。然而这并非唯一的作用机制，食盐的摄入量可以从多方面影响自主神经功能。高盐饮食会引起外周血管阻力降低和循环中的儿茶酚胺类物质下降，而在高血压病患者体内表现正好相反。在大部分钠依赖的盐敏感高血压模型鼠体内，不同钠盐的摄入量都可以引起神经心血管调控方式的不同，有趣的是，在模型鼠的高血压前期，即在暴露于高盐饮食之前就可以有心血管反射功能受损。甚至在已经建立的钠依赖性高血压鼠模型中，阻断交感神经对心血管的反射作用就可以消除盐敏感鼠和盐抵抗鼠之间的血压差异。最后，证明在盐抵抗株体内，增加盐的摄入量不但不能损伤心血管功能，还可以增强主动脉窦和心肺反射区的压力感受器功能和心血管的反射作用。

营养性因素转变为代谢性因素可以明显地干扰自主神经的功能，肥胖或超重毫无疑问与自主神经存在一定的病理生理关联。即使没有高血压存在，肥胖者的交感神经的活性也是增强的。有证据表明，当肥胖与高血压同时存在时，自主神经的过度活动就会更加明显。由于高血压病患者同时存在肥胖或超重比非高血压病患者更多，所以可能存在这样一种情况：此二者对自主神经功能的影响可能存在共同的上游结构的改变；有一种假说认为是胰岛素在发挥作用。胰岛素可以通过影响热卡的摄入来调控自主神经的活性。进食刺激交感神经的活性，禁食则抑制交感神经的活性，这一作用的发挥主要是通过改变产热量来实现。因此这些机制的紊乱可能是高血压形成的原因之一，尤其是在同时患有肥胖/超重和2型糖尿病的群体。根据这个假说，遗传引起的组织对胰岛素敏感性降低、热卡的过度摄入甚至二者的同时存在引起胰岛素释放增加，进而引起自主神经功能活性增强，最终引起血压升高。

在众多引起自主神经活性增加导致高血压的非神经性机制当中，最后要提到的就是炎症反应。尽管目前的研究还没有取得一致的结论，其中有两个炎症因子－肿瘤坏死因子（tumor necrosis factoralpha，TNF－a）和白介素－6（interleukin　6，IL－6）在高血压动物模型和高血压患者体内水平均升高，并且有证据表明这些物质可以影响中枢神经系统的活性并可增强自主神经的功能。有趣的是，流行病学调查表明炎症物质增多能够促进糖尿病以及胰岛素抵抗的发生发展，最近的IRAS （Insulin Resistance Atherosclerosis study）研究显示胰岛素抵抗综合征的一个特点就是存在亚临床轻度炎症反应。另外，高血压病患者和胰岛素抵抗患者体内存在增强的急性炎症反应。尽管这些机制之间的关系还没有得到证实，但这使我们想到IL－6与瘦素（已有研究显示它是高血压病患者，尤其是同时具有肥胖或超重的高血压患者的重要病理因子）之间具有相似性。瘦素和IL－6都是主要由脂肪细胞分泌，瘦素通过与IL－6受体家族结合调控炎症反应而发挥作用。图7－1总结了代谢、炎症以及神经机制之间的相互作用及对高血压和粥样硬化形成的影响。