单基因高血压

单基因高血压（Monogenic Hypertension）的高血压表现是由单个基因突变所产生的，符合孟德尔显性或隐性遗传方式，因而又被称为孟德尔遗传性高血压（mendelian hypertension）。在目前已知的单基因高血压中，几乎所有基因异常的功能改变均是增加远端肾单位对钠的重吸收。在此，我们首先简述远端肾单位对钠的转运过程。

（一）远端肾单位钠的转运

肾每日平均滤过188L的血浆，其中包括25mol的钠盐。在这些钠盐中，67%在近曲小管重吸收，24%在髓襻升支粗段通过钠－钾－氯共转体（sodium－potassium chloride cotransporter，NKCC）重吸收，余下的被远端肾单位吸收入体内，其中7%在远曲小管，2%在集合管。

远曲小管对钠的重吸收是通过小管上皮细胞腔侧胞膜的噻嗪类敏感的钠－氯共转体（thiazide－sensitive sodium－chloride co－transporter，NCC）来介导的，它受WNK（with no lysine（K）serine/threonine protein kinases）和盐皮质激素的调节。WNK是一组蛋白激酶，可表达在远端肾单位的细胞中，WNK4可磷酸化NCC，抑制NCC的钠氯共转运，对NCC的活性表现为一个基线的抑制作用。WNK1对NCC没有直接的作用，但它可抑制WNK4的功能间接影响NCC对钠的重吸收。集合管对钠的重吸收是通过其中的主细胞完成的，在主细胞的腔膜侧存在阿米洛利敏感性的上皮钠通道（amiloride sensitive epithelial sodium channel，ENaC），它受盐皮质激素的调节，此外WNK1也可通过SGK1（serum－and glucocorticoid－inducible protein kinase　1）影响ENaC的功能（图9－1）。

远端肾单位对盐皮质激素的反应是通过远曲小管细胞或主细胞胞内的盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）来介导的。事实上MR对盐皮质激素和糖皮质激素没有选择性，但由于肾小管细胞中含有11－β－羟类固醇脱氢酶2（11HSD2），它能迅速使糖皮质激素代谢成无活性的物质，从而阻止MR与糖皮质激素的结合，使肾表现出盐皮质激素的特异性。因此，在病理生理上，当某些基因突变影响到上述远端肾单位钠重吸收的效应蛋白或调节蛋白时，如果增加钠的重吸收，可引起机体的水钠潴留而发展为高血压。这些基因突变可直接发生在远端肾单位本身，也可原发于肾上腺，通过影响皮质激素的合成代谢而作用于远端肾单位，因而可将单基因高血压主要分为远端肾单位异常和肾上腺异常两类。

（二）远端肾单位异常的单基因高血压

1．Gordon综合征（Gordon Syndrome）

又名假性低醛固酮血症2型（Pseudohypoaldosteronism Type　2，PHA2）或家族性高钾血症性高血压（familial hyperkalemic hypertension）。为常染色体显性遗传，目前已知至少有4个不同的基因可引起该综合征。其中由17q或12p、1q中的WNK1或WNK4基因发生突变所致的已为大家所熟悉。正常时WNK4抑制位于远曲肾小管上皮细胞膜的噻嗪敏感性钠－氯共转运体（NCC），而WNK1却抑制WNK4的抑制作用，因而WNK4的无义突变，或WNK1的过度表达均使NCC的功能增强，远曲肾小管液中的钠、氯吸收增多，致使流入集合小管的钠含量减少，因而钾、氢分泌减少，而钾由ROMK1（renal outer medullary potassium channel）的排出减少也受WNK1及WNK4的影响。除WNK的基因突变外，至少两个其他与WNK无关的基因改变也可引起Gordon综合征，但其具体基因未明。临床上患者表现为高血压、高血钾、及高氯性的代谢性酸中毒，其中高血压常到成年时期才表现出来，而高血钾及高氯性的代谢性酸中毒常常早于高血压的发生。血浆肾素活性降低，而醛固酮因血钾水平增高的刺激可正常或增高。

图9－1　远端肾单位钠转运模式图

（在远曲小管钠的重吸收通过NCC，在集合管主细胞钠通过ENaC摄取，两者有共同通道，因而在同一细胞中简示。NCC：噻嗪类敏感的钠－氯共转体（thiazide－sensitive sodium－chloride cotransporter，NCC）；ENaC阿米洛利敏感性的上皮钠通道（amiloride sensitive epithelial sodium channel，EnaC）；WNK：with no lysine（K）serine/threonine protein kinases；MR：盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor）；11HSD2：11－β－羟类固醇脱氢酶2（11－β－hydroxysteroid dehydrogenase type　2enzyme）；SGK1：血清和糖皮质激素诱导的激酶serum－and glucocorticoid－inducible protein kinase　1；A：醛固酮（aldosterone）；C：皮质醇（cortisol）

2．Liddle’s综合征（Liddle’s Syndrome）　Liddle’s综合征是由阿米洛利敏感性的上皮钠通道（ENaC）遗传异常所致。在远端肾单位中ENaC是集合管重吸收钠的主要通道，也有少部分ENaC分布在远曲小管的远段。ENaC由α、β和γ三个亚单位组成，每个亚单位都有两个跨膜区，N和C末端位于胞质内。其中β或γ亚单位C末端有一富含脯氨酸的特异序列PPPXY，该序列可以和ENaC的负性调节蛋白泛素连接酶Nedd4结合，在此触发下ENaC被胞饮入溶酶体中分解，维持腔侧膜ENaC水平的平衡。当编码ENaCβ与γ亚单位的基因（SCNN1B和SCNN1G位于16p12）发生错义突变、无义突变或移码突变时，可导致PPPXY序列缺失或中断，ENaC不能与Nedd4结合，从而不能内化降解，持续在上皮细胞管腔面表达，导致水钠重吸收增加、钾丢失增多、容量扩张，血压升高，并反馈性抑制血浆肾素活性和醛固酮分泌（图9－2）。近年研究发现β 与γ亚基基因突变除增加ENaC表达外，还可增加变异ENaC的钠重吸收活性。临床上Liddle综合征呈常染色体显性遗传，表现为早发中重度高血压、低血钾（少部分血钾正常）、代谢性碱中毒、低血浆肾素活性，临床症状疑似原醛，但血浆醛固酮很低或测不到，尿醛固酮排泄率很低，有早发高血压家族史。近年研究发现Liddle综合征也可表现为无家族史的散发病例。未治疗患者常有心血管并发症，少部分发生肾衰竭。螺内酯治疗无效。明确诊断依赖SCNN1B和SCNN1G基因筛查。ENaC阻断药如氨苯蝶啶、阿米洛利可有效地控制血压和纠正低血钾，因个体对两种药物敏感性不同，两种药物均需要尝试，限盐可增强药物作用。噻嗪类利尿药可加重低血钾，应用时需严格限盐。血管扩张药、β受体阻滞药有益于控制高血压和减少心血管事件。

图9－2　Liddle综合征模式图

A．为正常远端肾单位上皮细胞ENaC代谢图；B．为Liddle综合征时，ENaC失去了与Nedd4相结合的位点，因而不能被内吞代谢，在腔侧膜聚集，增加钠的重吸收。ENaC：阿米洛利敏感性上皮钠通道（amiloride sensitive epithelial sodium channel）；Nedd4：泛素连接酶；Ald：酮固酮aldosterone；MR：盐皮质激素受体mineralocorticoid receptor；Nucleus：细胞核；proteasome：溶酶体

3．表象性盐皮质激素增多症（Apparent Mineralocorticoid Excess，AME）　表象性盐皮质激素增多症为常染色体隐性遗传。由于16q22的HSD11B2基因突变，使远端肾单位11－β－羟类固醇脱氢酶2型（11－β－hydroxysteroid dehydrogenase type　2enzyme，11HSD2）功能缺陷，不能迅速地将皮质醇代谢为皮质酮，大量的皮质醇与盐皮质激素受体结合，活化该受体导致远端肾单位不受调节的钠重吸收、钾及氢的分泌。产生类盐皮质激素增多症状，表现为高血压、低血钾、代谢性碱血症、低肾素，但醛固酮水平极低。AME多发生于幼儿时期，此时11HSD2常因突变而失活，患儿常伴有低出生体重，生长迟缓；而且几乎所有患者都有左心室肥厚和肾钙沉积，或至少有一种靶器官（肾、眼底、心脏和中枢神经系统）损害表现。少数AME也见于成人，此时11HSD2活性只因为遗传异常而降低，临床表现相对较轻，表现为轻至中度高血压，血钾多正常。

AME的一个重要特点是尿中皮质醇与皮质酮代谢产物比例的异常。由于11－β－羟类固醇脱氢酶2的缺陷，皮质醇转化为皮质酮障碍，于是皮质醇的代谢产物四氢皮质醇（tetrahydrocortisol，THF）及别四氢皮质醇（allotetrahydrocortisol，5αTHF）与皮质酮的代谢产物四氢皮质酮（tetrahydrocortisone，THE）的比例明显增高，正常时（THF＋5αTHF）：THE约为1，AME时该比值可上升至6．7～33．0，在轻型的成人患者中，该比值也可变化不明显。临床上AME有时需与甘草导致的假醛固酮增多症（licorcice－induced pseudoaldosteronism）相鉴别，后者常因服用大量甘草及其制剂时，由于甘草中所含的甘草次酸（glycyrrhetinic acid）对11－β－羟类固醇脱氢酶2具有抑制作用所致。治疗上盐皮质激素受体阻断药可有效阻断皮质醇或醛固酮与盐皮质激素受体结合，可作为主要治疗手段，同时注意补钾治疗和限盐饮食，对伴有高钙血症者可给予噻嗪类利尿药。

4．妊娠加重性高血压（hypertension exacerbated by pregnancy，HEP）　为盐皮质激素受体（MR）活化突变所致，呈常染色体显性遗传。分子遗传与结构蛋白组学的联合结果证实，HEP时，盐皮质激素受体的配体结合域发生错义突变，第810位丝氨酸被亮氨酸取代（S810L），受体的第5螺旋和第3螺旋间发生分子交互作用，构象发生改变，导致该受体在无配体结合时就处于半激活状态（活性增加25%左右），且其激活配体也不需要有一个21－羧基，因而在生理状态下MR的拮抗药如螺内酯和黄体酮，与突变受体结合后，非但不能拮抗反而可激活突变受体。怀孕后由于体内黄体酮升高了100倍，大量的黄体酮作用于突变受体，可加重恶化高血压，这也是本病被称为妊娠加重性高血压的原因。但临床上HEP并不只局限于孕期女性，一方面由于突变MR在无配体结合时就处于半激活状态，另一方面，生理状态下不与MR结合的皮质酮此时也可结合并激活突变的盐皮质激素受体，这是男性和未怀孕女性携带者发生高血压的原因。治疗上选用噻嗪类利尿药或ENaC抑制药，避免应用MR阻断药。

（三）肾上腺异常的单基因高血压

1．糖皮质激素可治性醛固酮增多症（Glucocorticoid－remediable Aldosteronism，GRA）　该病为常染色体显性遗传，亦称家族性高醛固酮血症Ⅰ型（Familial hyperaldosteronism typeⅠ，FH－Ⅰ），是最常见的单基因遗传性高血压。生理状态下在肾上腺皮质球状带，醛固酮合成酶（aldosterone synthase）受血管紧张素Ⅱ（angiotensionⅡ，AngⅡ）及高血钾的调控合成醛固酮；在束状带，11－β－羟化酶（11β－hydroxylase）受促肾上腺皮质激素（ACTH）调控合成糖皮质激素。在人类染色体上，醛固酮合成酶基因（cytochrome P450，subfamily XIB，polypeptide 2gene，CYP11B2）和11β羟化酶基因（cyto－chrome P450，subfamily XIB，polypeptide　1 gene，CYP11B1）都位于8q并相邻，其内含子、外显子排列顺序相同，同源性约95%，因而易在减数分裂时发生不对称的等位交换。当这种不等交换发生在11－β－羟化酶基因与醛固酮合成酶基因时，可产生一条染色体，它不仅含有正常的CYP11B2和CYP11B1基因，而且在两个基因之间还形成一个新的“嵌合基因”，即由CYP11B1基因的启动子区（调控区）和CYP11B2基因的编码区嵌合而成（图9－3）。该嵌合基因不受AngⅡ和血钾水平的调控，在束状带受ACTH的调节合成醛固酮，同时增加18羟皮质醇及18酮皮质醇合成，后二者也具有盐皮质激素的作用。当给予外源性的糖皮质激素时，由于ACTH受反馈抑制，能减少醛固酮等的产生，降低血压、纠正电解质紊乱。

GRA临床上常表现为早发的家族性盐敏感性中重度高血压，多见于儿童，也有早在婴幼儿发病者，少数在成年发病。病程中易发生心血管事件，并常伴有脑动脉瘤及颅内出血，死亡率较高。低血钾不常见，多在利尿药后迅速发生，少数可有代谢性碱中毒。血浆肾素活性明显降低，但血浆醛固酮水平可显著增高或正常，血浆醛固酮（ng/dl）与血浆肾素活性［ng/（ml·h）］的比值常＞30（正常人＜20）。地塞米松抑制试验阳性。尿中可检出18－羟皮质醇和18－酮皮质醇，后者正常人检测不出。

治疗上，GRA常用糖皮质激素和（或）醛固酮受体拮抗药进行治疗。目前认为习惯上的大剂量糖皮质激素治疗没有必要。小剂量的应用常能控制血压，在成人地塞米松用量为0．125～0．24mg/d或泼尼松龙2．5～5mg/d。

2．家族性高醛固酮血症Ⅱ型（familial．hyperaldosteronism．typeⅡ，FH－Ⅱ）　为常染色体显性遗传，近似于GRA，为盐皮质激素过度产生所致，但与GRA不同的是，FH－Ⅱ的高血压不能被地塞米松所抑制，其基因扫描也无类似于GRA的基因嵌合体。目前还未能明确FH－Ⅱ的相关基因，但已将该基因定位在7P22。临床上患者常有肾上腺增生或醛固酮分泌性腺瘤。醛固酮增高常在青少年时期就已发生，但高血压常到成年才表现出来。治疗上常减少醛固酮的水平或应用醛固酮受体的阻断药。此外，ENaC抑制药也可有用。

图9－3　糖皮质激素可治性醛固酮增多症基因模式图

Pro：启动子（promotor）；CYP11B1：11β羟化酶基因（cytochrome P450，subfamily XIB，polypeptide　1gene）；CYP11B2：醛固酮合成酶基因（cytochrome P450，subfamily XIB，polypeptide　2．gene）AngⅡ：血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ）；ACTH：促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone）

3．先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）　该病是一组由于肾上腺皮质激素合成过程中限速酶缺陷造成的常染色体隐性遗传病。如图9－4所示，孕烯醇酮在肾上腺皮质中转化为醛固酮、皮质醇和雄激素的过程中，分别需要17－α－羟化酶、11－β－羟化酶及21羟化酶等，其中21羟化酶缺陷症（CYP21A2基因缺陷症）是CAH中最常见的一种，占所有CAH病例的90%～95%，但该症患者血压正常，为非高血压性的先天性肾上腺皮质增生症。在高血压性的CAH中，11－β－羟化酶缺陷症最为常见，占全部CAH的5%～8%，平均每200　000万个活婴发生1例，由CYP11B1基因突变所致。11－β－羟化酶的缺乏可导致皮质醇合成障碍，反馈地促进垂体ACTH的分泌，一方面致使肾上腺皮质增生，另一方面可使11－脱氧皮质醇（11－deoxycortisol）、脱氧皮质酮（deoxycorticosterone，DOC）和雄激素（androgen）生成增多堆积，由于DOC具有盐皮质激素样的作用，过量的DOC可导致水钠潴留，产生高血压并抑制PRA和醛固酮的合成；同时由于雄激素合成增多，女性早期出现假两性畸形（内在生殖器正常）和月经紊乱，两性均可出现假性性早熟，多毛、痤疮等。17－α－羟化酶缺陷症较为少见，由CYP17C基因突变使酶的活性丧失或功能下降所致，目前至少发现有17种基因突变形式。17－α－羟化酶缺乏导致皮质醇和性激素合成受阻，反馈性增加ACTH的分泌，从而使DOC和醛固酮分泌增加，引起中度高血压，同时伴PRA活性降低；同时由于性激素分泌不足，青春期第二性征不发育，原发闭经，没有阴毛和腋毛，骨龄落后等。诊断上应注意鉴别获得性DOC增多症，如分泌DOC的肿瘤，多见于年龄较大患者，DOC增多的症状发病较晚。外源性糖皮质激素通过抑制过多的ACTH形成和DOC形成可有效治疗这两种疾病。限盐、小剂量螺内酯可纠正低钾，CCB降压有效，血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）无效。17α羟化酶缺陷症患者在青春发育期可用性激素替代治疗。

图9－4　肾上腺激素合成图

4．家族性糖皮质激素抵抗（Familial glucocorticoid resistance）　家族性糖皮质激素抵抗是由于糖皮质激素受体基因发生突变，致使糖皮质激素受体对皮质醇失敏感，反馈性地促进ACTH的分泌，导致糖皮质激素大量产生，在远端肾单位超过了11－β－羟类固醇脱氢酶2型（11HSD2）的代谢能力，于是盐皮质激素受体就与过量的皮质醇结合而激活，产生水钠潴留而发生高血压。该疾病较为罕见，由于糖皮质激素受体基因的突变形式不同，此症临床疾病谱较宽，轻者可无症状，重者表现出严重的雄激素增多，疲乏及类盐皮质激素增多症状；但由于糖皮质激素受体功能障碍，血中皮质醇虽明显增加，但患者无cushing综合征的类似表现。治疗上给予盐皮质激素受体阻滞药可有效。

（四）其他单基因遗传性高血压

1．伴短指畸形的常染色体显性遗传高血压　该病是由Bilginturan于1974年最早报道的常染色体显性遗传病，亦称Bilginturan综合征。家族中患者特征是高血压伴有E型短指畸形（图9－5），血压随年龄增加幅度增大，多在50岁前死于脑卒中。Bilginturan综合征的发病机制不清楚，研究显示高血压伴短指畸形患者压力反射功能显著受损，同时合并左侧延髓腹外侧神经血管压迫，可能与神经性高血压有关。通过全基因组扫描定位致病基因于12p，但具体致病基因目前尚不明确。临床特征不同于上述单基因遗传性高血压。表现为非盐敏感性，血浆PRA、血管紧张素、醛固酮和儿茶酚胺水平正常。该病对β受体阻滞药、CCB、α受体阻滞药和ACEI反应一般，联合治疗可能更有效。

2．孟德尔型嗜铬细胞瘤综合征　孟德尔型嗜铬细胞瘤综合征并不少见。先前认为约10%的嗜铬细胞瘤是基因突变诱发的，近期报道约30%嗜铬细胞瘤为家族性、常染色体显性遗传病。常见的孟德尔型嗜铬细胞瘤综合征包括：多发性内分泌肿瘤2型（multiple endocrine neoplasia type　2，MEN2），它表现为甲状腺髓样癌、高甲状旁腺激素及嗜铬细胞瘤，由10号染色体RET原癌基因突变所至，其中嗜铬细胞瘤均发生在肾上腺。VHL病（Von－Hippel－Lindau）主要表现为视网膜血管瘤、中枢神经系统的血管网状细胞瘤、肾透明细胞癌和嗜铬细胞瘤。VHL相关的疾病基因位于第3号染色体上，具有肿瘤抵制作用，其嗜铬细胞瘤可发生在肾上腺及胸部的副神经节中。其他的还有神经纤维瘤病Ⅰ、嗜铬细胞瘤副神经节瘤综合征等。

图9－5　E型短指畸形

表现为掌跖骨短小，尤其第4、5掌跖骨，在有些病例可见锥形骨骺