原发性高血压的相关基因

（一）高血压相关基因的认定方法

原发性高血压是多基因相关的疾病，它是神经、内分泌及细胞生理综合作用的结果，并受生活模式、环境因素的影响。明确原发性高血压相关基因，对筛选、预防及治疗高血压具有重要的临床及社会意义。目前认定高血压相关基因的方法主要有目的基因的相关分析（association analyses of candidate genes）和全基因组的连锁及相关分析（genome－wide linkage and association study）。

目的基因的相关分析采用病例对照的方法判定某目的基因与高血压的相关性。但在原发性高血压中，高血压表型定义的天然缺陷（在人群中血压数值是连续的，但高血压与正常血压的分界是人为的）制约了该方法的有效性。事实上对类似于高血压这种复杂的多基因相关疾病实体，人类已进行了近3万种目的基因的相关性研究，但非常不幸的是重复性极差，因而有研究者认为在绝大多数已发表的基因相关性分析中，其结果是假阳性的。造成这种假阳性泛滥的原因除发表偏见、样本太少、不能排除偶然因素外，目前认为最大的原因是所选用的统计方法错误。在目的基因相关性分析中，基本上所有的研究者均采用（P＜0．05）作为判定统计学有无显著差异的标准，类似于将单个基因相关与否等同于单个假说是否存在进行检验；但对于多基因相关疾病来讲，单个相关基因在疾病发生中只起一定作用，原则上在进行目的基因的相关性分析时应认为在同一疾病中有多种假设，因而认定统计学差异的标准应尽可能阻止假阳性的发生，可选用更为严格的标准（如Bonferroni correction）或将P值进行Bayesian paradigm校正。但不容乐观的是这种统计思想仍不为大多数人所理解，比如在2007年所发表的大约70篇有关原发性高血压目的基因相关性研究中，绝大多数仍旧采用简单的（P＜0．05）作为判定统计学有无显著差异的标准。

全基因连锁分析在单基因高血压中已得到了成功的应用。但对于多基因疾病来讲，因于疾病本身相对较弱的遗传性，单个基因对表现型的影响较小，因而在多基因相关的原发性高血压中连锁分析效能较低，一般不采用。

全基因相关分析被认为是寻找原发性高血压相关基因最有可能的方法。直到2007年才有两个大样本的研究（WTCCC，the Wellcome Trust Case Control Consortium；the Framingham Heart Study　100KProject）出现，可是结果使人失望，在这两项研究中没有一个SNPs达到了作者设定的统计显著性（p＜5×10－7），并且在两个研究中相关系数最大的位点也不相同。然而可喜的是2009 年Nature genetics发表了两篇关于Global Bpgen consortium及CHARGE consortium原发性高血压全基因相关分析的结果，分别找到几个与原发性高血压相关的位点，希望这是人类探寻原发性高血压相关基因的又一进步。

（二）原发性高血压的可能相关基因

原发性高血压的多基因相关性已为大家所共识，但由于上述原因，目前尚没有公认一个特定的基因与其发病相关。目前研究较多并可能与原发性高血压相关的基因有：

1．肾素－血管紧张素－醛固酮系统相关基因　包括血管紧张素转化酶（ACE）基因、血管紧张素原（AGT）基因、血管紧张素受体Ⅰ（AGTRI）基因等。其中ACE基因（17q23）第16位内含子287个碱基对的I/D（insertion－deletion）多态性，AGT基因（1q42）M235T的多态性，及AGTRI基因（chr3）A1166C的多态性被发现与血压的高低有关。

2．α－Adducin基因　α－Adducin参与构成细胞膜离子通道，是细胞内信息传递的一种异源二聚体，其基因位于4p16．3。在高加索人群中，α－adducin基因G460W多态性与原发性高血压有明显的连锁和相关关系，尤其是盐敏感性高血压；但在日本高血压人群中，α－adducin基因与原发性高血压没有发现有连锁关系。

3．肾上腺受体基因　为G蛋白相关受体基因的一种，有研究表明β2受体基因（5q32－q34）的变异致使第16位氨基酸由Arg－Gly的突变与黑人、白人和非洲加勒比地区的原发性高血压相关。而α2受体基因（4q16．1）的多态性发现与白人原发性高血压相关。

4．GNB3基因　为编码G protein beta3亚单位的基因，位于12p13。当第19个外显子C825T突变时，基因表达产物比野生型少41个氨基酸，并发现与原发性高血压有关。

5．其他　包括SA基因、αNa/K ATPase基因、RnBP基因、CT－1（Cardiotrophin－1）基因等，均有实验发现它们与原发性高血压的发生有关。