高血压伴心脏损害的治疗

高血压病通常可导致心脏病，其中最主要的问题是心肌肥厚和冠状动脉粥样硬化（coronary atherosclerosis），如果不进行治疗最后会导致心力衰竭。另外，随着年龄的增长，动脉会出现硬化，而高血压加速了这一进程。血管硬化改变了外周反射波出现的时间，导致中央大动脉收缩压增高，增加了心脏做功，也是导致心肌肥大的重要原因。

（一）高血压合并冠心病

目前认为高血压不仅是血流动力学异常的疾病，而且也是代谢紊乱的疾病。因此，在临床上高血压合并冠心病十分常见。最近有关流行病学调查资料显示，高血压合并冠心病的发生率较血压正常冠心病患者高2～3倍，病死率则高3～4倍。而且有关高血压的资料均显示血压升高水平与冠心病发生率呈连续的、逐步升高的线性相关关系。高血压在任何年龄、任何种群及不同性别之间都是冠心病的独立危险因素之一，换句话说，即使没有其他危险因素存在，只要血压升高，不论是稳定的或不稳定的，是低危或高危的，是收缩期或舒张期的，都会使冠心病的危险性升高。

高血压与其他危险因素如吸烟、血脂异常、糖尿病等相互作用加速了动脉粥样硬化（atherosclerosis）的发生和发展。长期的血压增高导致血管内皮功能受损，加上血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AⅡ）、儿茶酚胺、内皮素、血栓素等血管活性物质共同作用，使血管内膜受损，脂质沉积，加速了动脉粥样硬化进程。血压水平越高，动脉硬化程度越重，进展越快，死于冠心病的危险性就越高。当已存在冠状动脉病变时，血压升高还可能触发粥样斑块破裂，血栓形成，堵塞冠状动脉，导致心肌梗死（myocardial infarction）的发生。血压持续升高，还可导致左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）和心肌纤维化，使冠状动脉血流供应发生障碍，进一步影响冠状动脉储备功能。另外，高血压复杂的病理生理机制如其所诱导的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、交感神经系统激活等也渐渐被临床医师所认识。因此，防治高血压是降低心血管病发病率、死亡率的关键。近年来，大量循证医学证据均证实，将血压控制在较低水平对高危的冠心病患者来讲是非常重要的，特别是对于临床诊断为急性冠状动脉综合征（acute conoary syndrome，ACS）及那些已行PCI的患者，良好的血压水平可显著降低心血管事件如恶性心律失常、心力衰竭和心源性猝死的发生率，可明显减少再住院率和再次PCI或冠脉动脉旁路移植术的概率，明显改善冠心病患者的预后，降低因心血管事件导致的死亡率。因此，对高血压合并冠心病的临床特点和治疗对策的探讨与研究有其重要的实际意义。

1．高血压合并心绞痛的治疗　高血压合并心绞痛者，首要目标是降压，这样可减少心脏做功从而减少心绞痛发作。应通过改变不良生活方式（lifestyle modification）和使用降压药物等综合干预措施，对于合并糖尿病或慢性肾病患者，更应积极达标。对于劳力型心绞痛、多数不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）降压药物宜首选β受体阻滞药，不能耐受或有禁忌时可选用CCB；对于变异型心绞痛（prinzmetal’svariant angina），长效CCB应当首选。

（1）β受体阻滞药在高血压合并心绞痛治疗中有如下益处。①通过减少儿茶酚胺对心脏的作用减慢心室率，减弱心肌收缩性能，降低动脉血压，减少心肌耗氧量，延长舒张期冠状动脉灌注时间，增加心肌供血，从而减少心绞痛发作和增加运动耐量，只要无禁忌证，β受体阻滞药应作为早期治疗药物，且多选择无内在拟交感活性的药物如美托洛尔、比索洛尔等。②降低作用于冠状动脉粥样斑块上的机械应力，减弱局部血管的弹性回缩效应，防止斑块破裂，可降低不稳定型心绞痛恶化为急性心肌梗死的危险。③抑制交感神经活性，减少致命性心律失常及猝死的发生。

当然，临床应用中如有支气管哮喘、严重心动过缓、二度或三度房室传导阻滞、症状性低血压、严重失代偿性心力衰竭的患者β受体阻滞药应禁用。但禁忌证不是绝对的，在使用时，临床医师应权衡利弊。

（2）钙离子通道拮抗药：CCB能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，缓解心绞痛发作；可扩张外周动脉，减轻心脏后负荷，降低心肌耗氧量；能抑制心肌收缩力，提高心肌对缺血的耐受性；CCB还具有逆转左心室肥厚、延缓动脉粥样硬化斑块发展的作用。研究证实，高血压合并冠心病的患者选用长效CCB，其心脑血管病不良事件的相对危险较低。对于变异型心绞痛或以冠状动脉痉挛为主的自发型心绞痛，长效二氢吡啶类钙离子拮抗药是首选一线药物。短效的二氢吡啶类钙拮抗药应避免滥用，因其可反射性引起交感神经兴奋，心率增快，循证医学资料显示，长期应用短效钙拮抗药如硝苯地平，可增加冠心病的总死亡率。

CCB常见的不良反应有外周水肿、头痛、面部潮红、心动过速或心动过缓、便秘、无力等，且具有一定的负性肌力效应及负性传导作用，严重心功能不全、明显心动过缓、高度房室传导阻滞、病态窦房结综合征（sick sinus syndrome，SSS）的患者应避免使用。

（3）血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）：其优势表现在：前者通过抑制血管紧张素Ⅱ的生成，而后者抑制血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，阻断血管紧张素Ⅱ的有害作用，扩张血管，降低血压；抑制神经激素的激活和交感神经的兴奋，能同时维持心、脑、肾血流量，保护靶器官；可调节内源性纤溶，改善及恢复血管内皮功能，有一定抗动脉粥样硬化的作用；另外，还能有效防止和逆转心肌纤维化、心肌肥厚及心室重塑，从而改善心脏舒张及收缩功能，且对糖脂代谢无不良影响。合并糖尿病、心力衰竭或左心室收缩功能不全的高危患者，应该长期使用ACEI或ARB，可降低死亡率，明显改善预后。

（4）其他降压药物：利尿药，其降压作用肯定。由美国国立心肺血液研究所（NHLBI）组织的ALLHAT试验表明，噻嗪类利尿药和CCB及ACEI等降压药有相似的临床效益，在致命性冠心病病死率和非致命性心肌梗死发生率方面与对照组无显著差异。但大剂量利尿药对血脂、血糖、胰岛素敏感性及电解质会产生不利影响。因此，其在冠心病一级预防中的作用一直存在争议，目前在临床使用中均主张予以小剂量或与其他降压药联合使用。ALLHAT试验还发现使用α受体阻滞药组充血性心力衰竭（congestive heart failure）的发生率较其他组多，对主要心血管终点事件的益处不如利尿药，且有体位性低血压、眩晕等首剂效应。因此，对高血压合并冠心病心绞痛者不主张将其作为一线用药。

2．高血压合并心肌梗死的治疗　急性心肌梗死伴高血压者宜首先考虑ACEI（或ARB）、β受体阻滞药及醛固酮受体拮抗药等降压药物，将血压控制在正常范围，有益于延缓和改善心肌梗死后心室重塑，纠正心功能不全，早期使用，可减少再梗死率和猝死的发生率。

（1）β受体阻滞药：若无禁忌证，所有急性心肌梗死者早期均应口服β受体阻滞药，可缩小梗死范围，明显改善预后。这一作用在糖尿病合并心肌梗死的患者比非糖尿病心肌梗死患者更显著。应用时应注意从小剂量开始，密切观察患者症状、心率、血压、肺部啰音等情况，无不良反应逐渐增加至目标剂量。

（2）ACEI和ARB：两药可抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）激活，改善血流动力学，清除氧自由基，保护缺血心肌；可明显改善心室重塑（remodelling），降低心力衰竭的发生率和死亡率。如无禁忌急性心肌梗死合并高血压者均可应用，尤适用于前壁心肌梗死、心率正常或偏快或伴左心室收缩功能不全的患者。

（3）钙拮抗药：动物和临床研究表明，CCB在心肌梗死及其后的二级预防中并无肯定的益处，因此不推荐CCB作为急性心肌梗死的常规用药。在心肌梗死后期，应用β受体阻滞药有禁忌证时，可考虑使用地尔硫

或维拉帕米，可减少细胞内的钙量，避免心肌细胞凋亡从而保护心肌。另外，其还有剂量依赖性的抗氧化作用，这直接与脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性有关，对缺血心肌可发挥有益的保护作用，但因有一定的负性肌力、负性频率作用，对左心室收缩功能不全、充血性心力衰竭或房室传导阻滞者不宜使用。长效二氢吡啶类钙离子拮抗药除上述抗氧化作用外，其抗动脉粥样硬化作用均得到了ELSA、ARES、INSIGHT、PREVENT等大量临床试验的证实。因此，为控制血压如必须加用钙拮抗药时，可选择氨氯地平或非洛地平等长效制剂。

（4）醛固酮受体拮抗药：中国、美国及欧洲高血压防治指南均明确规定，对合并心肌梗死的高血压病患者应使用醛固酮受体拮抗药，可有效防止心肌纤维化、改善心室重塑。

3．高血压合并冠心病降压应注意的问题

（1）降压治疗时是否存在舒张压与冠脉事件之间的“J形曲线”关系目前尚存在争议，但必须明确，降压并非越低越好。冠状动脉血供依赖于舒张压，舒张压的高低对冠脉的血流灌注十分重要。研究表明对于冠心病患者尤其是老年人，当舒张压降至70mmHg以下时，心肌血供将减少，脉压增大，可增加心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件的发生率。故对高血压合并冠心病者，降压过程中，以舒张压不低于80mmHg为宜。

（2）注意降压药物的联合使用。高血压的病因较多，发病机制非常复杂。因此在临床上单一降压药仅能使30%～40%的患者达标，如单靠增加剂量来加强降压疗效，不但收效甚微，且会增加药物的不良反应。不同作用机制的降压药物联合使用能较单一药物更大幅度地降低血压，还可互相抵消或减轻不良反应。某些药物的联用甚至还可延长作用时间。因此，对于高血压合并冠心病者多主张联合用药。

（3）治疗高血压不仅要降低血压，更重要的是24h血压是否获得平稳的控制。由于人体内交感神经系统、RAAS系统及血浆皮质激素等有其自身的节律，导致了血压的规律性波动，即清晨6时前后这些神经体液因子活性渐渐增加，血压迅速增高，至10～12时达到高峰，随后逐渐下降，至凌晨3～5时降至低谷，而后又逐渐升高。这些神经体液因子可导致水钠潴留、血容量增加、外周血管收缩、心率加快、血小板聚集，促使动脉粥样硬化斑块破裂。如能对凌晨高血压进行有效控制，可大大减少心脏血管事件的发生，减少所谓的“清晨危险”现象。为此，美国全国联合委员会JNC7及2007欧洲高血压指南等均建议选择24h全程平稳降压的长效制剂，每日仅服1次，不但降压谷/峰比值＞50%，且可增加患者的依从性。

（4）对于高血压合并冠心病，仅仅降压是远远不够的，应重视对这类患者的全面干预，除戒烟、限酒、增加体力活动、控制体重等生活方式的调整外，还应采取调脂、降糖、抗凝、抗血小板、抗动脉硬化等综合治疗。

（二）高血压合并心力衰竭的治疗

高血压是心力衰竭基础病中发病率最高的疾病之一，有报道认为，高血压者发生心力衰竭的危险比健康人高3～4倍，而在所有心衰患者中，有75%～91%的病人在发病前曾患有高血压。弗明汉心脏研究表明，高血压病患者一旦发生心力衰竭则预后显著恶化，5年生存率，女性为31%，男性仅为24%。因此，必须对高血压实施严格管理，预防心力衰竭的发生和发展。大量的临床资料显示，合理的应用降压药，明显减少了心力衰竭的发病，改善了心力衰竭的预后。

高血压之所以会引发心力衰竭，是因长期血压升高，总外周阻力上升，心脏后负荷增加，心室重构，心肌代偿性肥厚，进而左心室舒张功能受损；随着舒张功能的进一步减退，加上心肌内血管密度和结构的异常，导致冠脉储备能力下降，血流减少，促使冠心病的发生。心肌缺血、压力负荷长期超载，使心肌收缩功能减退，每搏量、射血分数及心排血量下降，反射性引起交感神经活性、RAAS系统及抗利尿激素过度激活，进一步促使心力衰竭发生。因此，早期干预左心室肥大和动脉粥样硬化是防止高血压病发展为心力衰竭的关键。

高血压并发心力衰竭的治疗在过去的十几年中已有了根本性的转变，已从经典的“强心、利尿、扩血管”等传统观念向以神经内分泌拮抗药为中心的转化。如心力衰竭发生，以下几方面决定了它的用药和预后：①体液潴留，治疗应限制钠盐摄入，使用利尿药改善患者的运动耐量和减轻症状。②心排血量和组织灌注减少。优先选择以ACEI或ARB为基础的治疗，可减轻心脏负荷从而改善其功能，增加组织灌注。③过度的神经递质激活。合并心衰的患者突然死亡，可能与过度的神经递质激活有关。β受体阻断药可减低猝死的发生率。④左心功能不全无症状者，首选ACEI和β受体阻滞药，有心力衰竭症状者，应选用ACEI或ARB、利尿药及β受体阻滞药联合治疗，对并发收缩性心力衰竭者原则上不用钙拮抗药，但舒张性心力衰竭患者钙拮抗药可以选用。

1．利尿药　高血压合并心力衰竭者多伴有体液潴留，利尿药可抑制肾小管特定部位Na＋、Cl－的重吸收，增加尿量，减轻心脏负担，使心功能得到改善。与任何其他治疗心力衰竭的药物相比，利尿药能更快地缓解症状，使肺水肿和外周水肿在数小时或数日内消退，是其他药物所不可比拟的。虽然洋地黄和ACEI等药物也能增加尿钠排泄，但效果均不如利尿药明显。另外，利尿药还可增强ACEI、β受体阻滞药等降压药物的疗效，故临床上常联合使用治疗心力衰竭。

使用利尿药的过程中需防止电解质紊乱和血压过低。通常从小剂量开始，逐渐增加至临床疗效的表达剂量，即到尿量增加的剂量。体重是水钠潴留最好的监测指标，心力衰竭患者利尿以每日体重减轻0．5～1kg为宜。

2．ACEI和ARB　内源性神经激素系统激活在心室重构和心力衰竭的发生、发展中起着重要的作用。部分神经激素可对心肌细胞产生直接的毒性作用，引起心肌纤维化。ACEI和ARB具有改善左心室收缩功能、降低心脏射血时的阻力和改善心力衰竭临床症状等作用，是目前公认的能有效降低高血压合并心力衰竭患者病残率和病死率的药物，可作为治疗高血压合并心力衰竭的首选药物。欧美高血压防治指南均认为ACEI仍然是治疗心力衰竭的“基石”，其可预防或逆转LVH及心肌纤维化，使心室舒张和收缩功能均得到改善，CONSENSUS和SOLVD等大规模临床试验也证明这一观点。ARB同样具有上述作用，近年来发表的多项ARB随机临床干预试验已证实，ARB可降低心血管事件、脑卒中的发生率，且可减少高血压、心室肥厚或心力衰竭患者的房颤发生率。因此，尽早应用ACEI（或ARB）可降低患者病死率、再住院率，改善生活质量，使心力衰竭进程延缓，并提高心功能级别和运动耐量。

心力衰竭患者除内源性神经激素系统被激活外，炎症性免疫系统亦被激活，引起CRP、血浆肿瘤坏死因子（TNF－α）、白介素－6 （IL－6）等细胞因子的增高，促进心肌细胞凋亡，抑制心肌收缩力。两药除可抑制RAAS系统外，亦有部分降低体内炎症反应的作用。

3．β受体阻滞药　临床试验证明，伴有收缩功能低下的心力衰竭病人应用β受体阻断药几乎都是有效的。予以β受体阻断药干预8～9个月，可使心力衰竭患者的死亡危险性降低31%或更多。COPER－NICUS和CAPRICORN的研究均看到β受体阻断药在老年人改善生命预后和防止心力衰竭恶化的效果。

β受体阻滞药通过阻断交感神经系统的过度激活，减慢心率，降低氧耗量，同时减少儿茶酚胺代谢过程中产生的氧自由基。儿茶酚胺的减少使肾素活性降低，减少加压素的分泌，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷。β受体阻滞药还可减少心律失常的发生，提高心室激动阈值，预防猝死；另外，其还有一定的抗氧化、抑制血小板聚集、降低血液黏滞度的作用。

因此，对所有慢性、稳定的心力衰竭患者，如无禁忌，应当使用β受体阻滞药。用时患者应处于血流动力学相对稳定的状态，无明显体液潴留，即通常所说的“干体重”。从小剂量开始，如能很好耐受，每1～2周剂量加倍，逐渐达到目标剂量。

4．α、β受体阻滞药　临床研究发现，α、β受体阻滞药如卡维地洛不但具有扩张血管、改善心肌氧供需比值和降低心脏负荷的作用，且有一定的抗氧化和抗增殖作用，故可用于治疗高血压合并心力衰竭。COMET比较了两种药理学特性不同的β受体阻滞药美托洛尔和卡维地洛的临床疗效，结果显示：研究的主要终点之一所有的死亡发生率卡维地洛组明显低于美托洛尔组。美国的卡维地洛试验也得出，卡维地洛组的死亡发生率明显低于安慰剂组。该药的起始剂量为3．125mg，2/d，后渐增至目标剂量50mg/d。伴房室传导阻滞、心动过缓和哮喘者应慎用。

5．醛固酮受体拮抗药　醛固酮受体拮抗药作用于肾远曲小管和集合管的皮质段，阻断Na＋－K＋和Na＋－H＋交换，增加钠水排泄，减少钾的排出。其还可抑制交感神经过度激活，延缓心肌和血管纤维化。一般这类药物不单独用于高血压伴心力衰竭患者，通常与噻嗪类或袢利尿药合用。其代表药物有螺内酯、氨苯喋啶及阿米洛利，临床以螺内酯最为常用，一般用于NYHA心功能Ⅲ级以上的心力衰竭患者，剂量为20mg/d。用药过程中应注意血钾、肝肾功能的变化，与ACEI合用时，应注意减少其用量。男性患者可出现乳腺增生，新的选择性醛固酮受体拮抗药依普利酮可减少这种副作用的发生。