β受体阻滞药的药动学

当前临床使用的β受体阻滞药，可根据它们的消除途径或以油水分配系数大小而分为两大组：亲脂性和亲水性，两者在药物代谢动力学上有明显不同。普萘洛尔、喷布洛尔、拉贝洛尔具有高亲脂性；美托洛尔、噻马洛尔、氧烯洛尔、比索洛尔等为中度亲脂性。亲脂性药物易从胃肠道吸收和到达体内各脏器，绝大部分经肝代谢而消除。亲水性的β受体阻滞药中阿替洛尔、索他洛尔、纳多洛尔和普拉洛尔等有高亲水性，塞利洛尔、倍他洛尔、醋丁洛尔和吲哚洛尔等为中等度亲水性，不易通过细胞膜，胃肠道吸收也较差。有关β受体阻滞药的药动学的部分特点（表23－8）。

表23－8　β受体阻滞药的药动学特点

（一）口服吸收和生物利用度

亲脂性的β受体阻滞药如普萘洛尔和美托洛尔，很易为肠道吸收，吸收率＞90%。肠道吸收后必须经过肝。因此，药物在到达体循环前已大部分被肝代谢，称为“首关效应”。所以在体循环中所能获得的量只有30%～50%。当加大剂量，肝的摄取开始饱和时，可使血浆中浓度超比例上升。如普萘洛尔的剂量为120～240mg/d，增至480mg/d时，剂量增加4倍，而血药浓度上升10倍。用同一个剂量，而不同人的血药浓度高峰水平的差别很大，可达20倍。这种差异可能是由于药物“首关效应”——羟化代谢速率不同所造成。

亲水性的β受体阻滞药如阿替洛尔和纳多洛尔，胃肠道的吸收率分别为50%和30%。然而用同一个剂量，不同人的血药浓度高峰相对恒定，个体间差异只有3～4倍。β受体阻滞药可不同程度的与血浆蛋白结合，如普萘洛尔与蛋白结合约90%，而美托洛尔仅约10%。所以药物与蛋白结合力的大小似与分配系数的大小无关。

（二）分布和排泄

亲脂性β受体阻滞药普萘洛尔和美托洛尔在脑脊液中含量很高，在脑组织的量比亲水性的阿替洛尔要高20倍。此外，在肺组织中普萘洛尔及其代谢产物的分布也较高，氧烯洛尔在脑组织中的含量也是较高，说明亲脂性药物对脑组织有高度亲和力。亲水性药物不易通过血脑屏障，所以脑组织中含量也少，故发生中枢神经系统的不良反应较低。如果应用亲脂性β受体阻滞药而产生中枢神经系统的不良反应，可以改用亲水性药物以减少不良反应，如需发挥其中枢作用，则应选用亲脂性β受体阻滞药。

静脉注射阿替洛尔后48h，85%～100%原药从尿中排出，仅少量为肝代谢成羟基代谢物和葡萄糖醛酸苷，代谢物仅有很弱的活性。肾功能不全时，血浆中半衰期延长，严重肾功能不全病人，半衰期达50h，血浓度也升高，易蓄积中毒。亲脂性药物如普萘洛尔、阿普洛尔和氧烯洛尔，口服吸收后经门静脉入肝。这些药物几乎全部被肝所代谢，在肝功能受损时，尤其肝硬化患者血浆蛋白减少，血浓度可明显上升，产生蓄积中毒。因此，在肝、肾功能不全的病人，应减量使用。

（三）种族差异

国内临床应用β受体阻滞药的剂量较欧美人明显偏低，中国人对β受体阻滞药的耐受能力较差，可能在药动学和药效学方面有种族间差异。以降低血压和减慢心率为β受体阻滞的指标，比较中国血统的华裔和北美白种人对普萘洛尔的心血管效应，发现华裔对β受体阻滞药的敏感性比白种人至少高2倍。从药动学的研究结果显示华裔的内在清除率比美国白种人快84%，华裔的血浆中游离普萘洛尔浓度较白种人高45%，有较强的β阻滞活性和膜稳定作用的代谢产物4－羟基普萘洛尔，中国人又较白种人高出2倍。上述药动学结果可以认为中国人对普萘洛尔的敏感性较高，故而临床应用剂量较国外为小。进一步在汉族人群中研究普萘洛尔和活性代谢物4－羟基普萘洛尔的药动学，发现其平均峰浓度为（20．01±10．98）ng/ml，平均血药浓度比为0．95，较国外文献报道代谢物与母药的血药浓度比0．15明显为高，代谢物的清除半衰期比母药明显延长。认为羟化酶的活性大小可能影响口服普萘洛尔的内在清除率，从而导致普萘洛尔体内处置过程的种族差异。