慢性肾病伴高血压

在慢性肾功能不全的患者中（肾小球滤过率＜60ml/min或血浆肌酐＞132．6mmol/L），高血压的患病率＞85%。研究表明高血压的患病率同肾小球滤过率呈正相关，同时应该注意在不同种类的肾病、甚至是不同分类的慢性肾小球肾炎中导致高血压的机制有所侧重，在高血压的发病机制中，理解这些机制对临床上选用针对性的治疗方案会很有帮助。另外需要注意的是无论任何原因所致的肾病性高血压都可反过来加重肾功能的恶化。

（一）肾性高血压发生的机制

在肾疾病中多种因素参与了高血压的发生，主要有。

1．钠潴留和血容量扩张　在尿毒症患者中早期钠潴留可导致血容量扩张，容量的扩张使心脏前负荷增大导致心排血量增加从而使血压升高，然而在后期高血压的维持常常是以为围血管阻力增加为主。

2．肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活肾疾患时，肾素－血管紧张－醛固酮系统被激活，同时体内的钠离子水平和血容量状态同血浆肾素或血管紧张素平衡关系被打破，即使正常的浓度的肾素也可以导致钠离子潴留和循环容量的扩张。

3．交感神经系统过度激活　在动物实验中药物导致的急性肾损伤可以导致动物去甲肾上腺素分泌量增加，同时交感神经活性增强，使得周围血管阻力增加。在临床试验中这一现象也得到证实，即肾衰竭患者中血浆的去甲肾上腺素水平是升高的。另一方面，在需要透析的患者中交感神经放电频率明显高于实施双侧肾交感神经切除的发电频率，提示肾在高血压发生中的重要作用。同时实验也证实人体肾内存在去甲肾上腺素敏感受体和交感输入神经纤维。

肾压力感受器能感受肾血流量及肾小球内压力变化，肾化学感受器主要感受缺血时肾产生的代谢物质以及尿毒症时体内有毒代谢产物。以上两种受体的激活也会导致肾交感神经输出增加。在尿毒症患者中其他引起交感活性增加的因素包括：中枢多巴胺神经元张力下降，主动脉弓和颈动脉压力感受器敏感性下降，迷走神经功能异常和血浆中增加的β－内啡肽和β－促脂解素等。

4．血管内皮功能的紊乱　慢性肾功能不全使人体血管内皮一氧化氮（NO）产量下降伴生物利用度减小。NO清除率同血浆肌酐清除率以及血浆肌酐水平相关。和轻度肾功能异常的患者或正常人相比，中度或严重的肾功能不全患者尿液中NO的含量下降。另一方面，对NO合成酶产生抑制作用的不对成性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine）在终末期肾病患者血浆中浓度增加，部分原因可能是因为二甲基精氨酸是通过肾来清除的。现在已经证实在慢性肾功能不全患者血浆中不对称性二甲基精氨酸浓度达正常人的2～3倍。

选择不同的透析策略，对不对称性二甲基精氨酸从血液中清除的水平有所不同。研究表明不对称性二甲基精氨酸同时促使了动脉粥样硬化的发生，但这种促动脉粥样硬化似乎与肾是否能有效地清除该物质无关，因为在肾功能正常的人体中不对称性二甲基精氨酸也可不适当的升高。同时NO的下降也协同参与了不对称性二甲基精氨酸升高，这可能是慢性肾功能不全促进动脉粥样硬化发生的重要原因。因此，在肾疾病的早期血浆中不对称性二甲基精氨酸水平对预测心血管系统的并发症的意义值得进一步研究。

5．氧化应急　在肾疾病病理过程中，肾毒性物质、缺血再灌注损伤和肾内免疫功能异常导致了活性氧产生增加。氧自由基的形成加重了脂质过氧化反应，接着可促进含醛类脂质过氧化产物生成，例如丙二醛。这些氧化产物可以降低细胞内的抗氧化能力，抑制蛋白质的合成和线粒体氧化磷酸化过程。研究表明氧化应急所产生的蛋白质产物如Protein carbonyls、Oxysterols等，是动脉粥样硬化的启动因素，同时又促进了粥样斑块的形成。因此，大大增加了患冠心病的风险。

6．胰岛素抵抗和其他内分泌因素　试验发现在肾病过程中早期，当肾小球滤过率还处在代偿时，患者就可能出现胰岛素抵抗和高胰岛素血症，这种糖代谢的异常改变对心血管疾病的发生具有重要的意义。

7．外源性的促红细胞生成素　在治疗肾性贫血患者中，常需使用重组人促红细胞生成素。而后者可以使患者高血压恶化并且需要增加抗高血压药物的用量才能控制好血压。但有趣的是在其他疾病但肾功能正常的患者中使用促红细胞生成素却不会引起血压的升高，这提示肾疾病易化了促红细胞生成素的致高血压作用。血压升高一般发生在使用促红细胞生成素后的数周到1个月内。对于那些患有慢性肾病伴严重贫血的患者或在使用促红细胞生成素后迅速改善贫血的患者中存在发生高血压的巨大风险。

（二）肾实质性疾病伴高血压患者的评估

对肾实质疾病伴高血压患者的评估包含了病史的采集，体格检查以及寻找提供疾病线索的辅助检查（表31－1）。

1．微量蛋白尿和蛋白尿　微量蛋白尿是发现肾病的重要线索，在糖尿病患者中微量蛋白尿被认为和肾病的进展密切相关，然而微量蛋白尿又是伴或不伴糖尿病患者发生心血管疾病的一个独立危险因素。微量蛋白尿是没有临床症状的尿液白蛋白增加，它通常不能被临床上使用的尿液蛋白测试纸所检出。临床上通常使用的标准尿液蛋白检测试纸只能检测出蛋白含量＞15mg/L的尿液。微量蛋白尿定义为：肾排出白蛋白范围在20～30μg/min或者尿液白蛋白/肌酐（mg/mmol）在男性为2．5～25，女性为3．5～35。但是现在认为即使低于传统定义的微量蛋白尿也和肾疾病和心血管疾病相关且和全因死亡相关。因此在患肾小球疾病的患者中减少蛋白尿是保护肾功能的一个重要策略。最近一个报道认为无论患者是否具有高血压，3个月内蛋白尿的变化和残余蛋白尿可以预测疾病的长期进程。综上所述，减少蛋白尿是保护肾功能的一个特异性治疗靶点。

表31－1　肾实质性疾病的临床线索

2．尿液镜检　尿液中的细胞和管型是肾小球疾病的重要标志，红细胞管型、起源于肾小球的红细胞和蛋白提示了肾小球肾炎，同时需要注意在肾小球肾炎的患者中也可出现白细胞管型和混合细胞管型。

3．肾超声检查　肾超声有利于估计肾的大小，肾囊性变，筛查有无尿路的阻塞。肾低密度影提示弥漫性的肾实质性疾病。除了糖尿病肾病和肾淀粉样变，其他肾病一般表现为肾体积的增大。

4．肾活检　肾穿刺活检只应该在需要活检的信息来指导治疗策略选择时才可以进行。肾活检仅限于：①建立特发性肾病综合征的诊断或非感染后肾小球肾炎的诊断；②确定肾实质性疾病的严重程度和预后，例如狼疮性肾炎；③明确急性肾衰竭的原因；④原发性肾实质疾病需要进行肾移植的患者。需要注意糖尿病，系统性红斑狼疮，脂代谢紊乱，抗核抗体、抗胞质抗体性肾小球肾炎通常能通过血液学检查诊断，往往不需要进行肾活检。

（三）肾疾病伴高血压的治疗

肾病治疗的主要目标是防止肾病进展到终末期肾病。控制血压，控制脂代谢紊乱，减少蛋白尿，限制磷的摄入对延缓肾病的进展具有非常重要的作用。蛋白尿和高血压往往在肾病患者中共存，所以治疗应重点针对减少尿液蛋白排出和降低血压，根据治疗指南伴有蛋白尿的高血压患者血压应该控制在130/80mmHg以下，对于蛋白尿＞1g/d的患者血压应该控制在125/75mmHg以下。

针对治疗指南提出的血压控制目标现今仍存在一些争议，最近一项临床研究表明在肾病患者伴有高血压时应该强化血压控制，针对保护肾功能，血压控制的目标应该根据治疗前肾功能状态而定。治疗前蛋白尿在1～3g/d范围内应该将平均动脉压控制在98mmHg以下，治疗前蛋白尿在＞3g/d时平均动脉压控制在92mmHg以下，这样会使患者获得更多的益处。随着抗高血压治疗，蛋白尿逐渐减少是保护肾功能治疗有效的重要指标，所以在抗高血压治疗时应该根据蛋白尿的下降水平来调整抗高血压的强度。

1．限制钠的摄入　对于有蛋白尿的高血压患者，限制食物中钠的摄入可以大大提高抗高血压药物的效用，推荐每日钠离子摄入量控制在44～88mmol/d范围。

2．利尿治疗　慢性肾疾病患者往往对酸性利尿药抵抗，例如噻嗪类和襻利尿药。由于肾血流量的下降，有机酸性代谢产物的堆积，这些物质竞争性的抑制肾小管上的离子泵使得酸性利尿药的作用减弱，往往需要大量使用利尿药直到达到最大剂量。如果达到最大剂量效果仍然不好则可以采取最大剂量持续给药。在严重的肾功能不全的患者中螺内酯，阿米洛利应该避免使用，因为它们可以导致严重的高血钾。

3．血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药　血管紧张素除了调节肾小球滤过率及钠离子的排泄外，血管紧张素Ⅱ还参与了高血压的发生和发展。临床试验和研究表明肾素系统在肾病发展过程中起了非常重要的作用。

血管紧张素转化酶抑制药特异性地作用于肾小球，可以降低肾小球灌注压和减少肾小球源性蛋白尿，这种作用并不依赖于降低系统血压。研究表明血管紧张素转化酶抑制药通过阻断肾内血管紧张素Ⅱ的生成强烈舒张出球小动脉，导致肾小球灌注压的降低，从而对抗向肾小球硬化方向的发展。在伴有高血压的肾小球硬化患者中，单独使用血管紧张素转化酶抑制药或联合其他药物能减缓肾小球硬化的进展，并且这种作用并不是依赖血压的控制。

REIN（在肾病中雷米普利的效应）临床试验证实了血管紧张素转化酶酶抑制药对肾功能的保护作用。在试验中入选患者是24h蛋白尿至少＞1g，雷米普利有效地减少了患者的蛋白尿，缓解了肾小球滤过率的下降，同时降低了终末期肾病的发生。雷米普利可使高血压或不伴高血压的肾病患者均受益。其中雷米普利在高血压，蛋白尿＞2g/d，原发性肾小球肾病，肾小球硬化患者中获益最大。

血管紧张素受体阻滞药也能对抗蛋白尿和肾小球疾病的进展，在日本进行的Losartan治疗实验和全球肾保护研究课题（JLIGHT）表明Losartan在降低慢性肾病患者血压方面具有同氨氯地平相似的效果。然而在Losartan的治疗可明显减少了患者的24h尿蛋白的排出，这提示Losartan的肾保护效应是不依赖单独血压的减低。

此外，最近一项研究表明醛固酮作为一个重要的致病因素参与了肾病的发展。多项实验证据证明了在大鼠体内选择性地阻断醛固酮的作用能够减轻蛋白尿和肾小球硬化，醛固酮可能从多个方面促进肾的纤维化，如纤维蛋白原激活抑制因子－1的表达导致了血管纤维化，通过刺激转换因子－1和刺激氧自由基的生成使肾结构逐渐改变，这提示应该进一步的通过临床研究阐明阻断醛固酮对肾所产生的有益作用。

4．钙离子通道阻滞药　钙通道阻滞药通过阻断细胞膜上的电压依赖性的钙离子通道抑制了钙离子的内流，减少细胞内钙离子水平而产生扩血管效应。钙离子通道阻滞药家族通常分为3类：二氢吡啶类钙离子阻断药主要作用于外周血管，对心脏收缩力和传导作用影响不大。主要的不良反应是反射性的心率加快和水肿。第二种为苯并噻氮

类（地尔硫　），具有中等的扩血管作用和中等负性肌力作用及减慢传导作用。第三类为苯烷基胺类（维拉帕米），它同第二类钙离子阻断药作用相似。其中第二类和第三类统称为非二氢吡啶类钙离子通道阻断药。

钙通道阻滞药对入球小动脉的扩张能力大于出球小动脉，这种效应可以导致肾小球囊内压升高，但是如果钙通道阻滞药能有效地降低循环动脉压也可使肾小球囊内压下降到保护肾功能的水平。许多研究表明二氢吡啶类钙通道阻滞药并不能减少蛋白尿，而非二氢吡啶类则可以。

在雷米普利治疗肾病的试验中入选了117名非糖尿病慢性肾病患者，通过尿蛋白排泄率和肾小球滤过率来评价二氢吡啶类钙通道阻滞药的效果。发现二氢吡啶类钙通道阻滞药是通过降低血压来减少24h尿蛋白排泄量。二氢吡啶类钙通道阻滞药使平均动脉压降到117mmHg或105mmHg时，24h尿蛋白含量显著大于使用其他药物治疗时的尿蛋白含量，然而将平均动脉压进一步降低这种情况将不再出现。和单独应用二氢吡啶类钙通道阻滞药相比，联合使用钙通道阻滞药和ACEI可以使患者蛋白尿进一步下降。因此在非糖尿肾病患者中二氢吡啶类钙通道阻滞药在蛋白尿的控制中可能会产生一些不良反应，但是这种不良反应可以通过严格的控制血压和联合ACEI而抵消。