青春期发育延迟

青春期发育延迟（delayed　puberty，late　puberty）可定义为至青春期发育平均年龄加2个标准差年龄以后尚未出现青春期发育者，由于青春期发育的年龄在地区和民族之间存在一定差异，具体年龄界限难以确定，一般男孩到14岁的睾丸容积＜4ml，女孩到13岁时仍无月经初潮可认为是青春期发育延迟。

【病因】青春期发育延迟较常见，虽然导致本症的病因很多，但绝大部分青春期发育延迟患者的病因未明。临床上较常见的是：①中枢神经系统肿瘤，如颅咽管瘤和生殖细胞瘤等；②下丘脑－腺垂体功能减退，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退和垂体性矮小症等；③原发性睾丸（卵巢）功能减退，如Klinefelter综合征和性腺发育不全等；④严重的慢性全身性疾病，如营养不良、吸收不良综合征、支气管哮喘、肾病和先天性心脏病等。

女性的青春期发育并非生殖系统的独立事件，受全身健康状况的影响，如营养不良、过瘦、过胖等。

【分类】青春期发育延迟按病因分为以下3类。

1．体质性（特发性）青春期延迟　下丘脑黄体激素释放激素（LHRH）脉冲发生器活动延迟。

2．低促性腺激素性青春期延迟　①中枢系统（CNS）疾病。肿瘤性病变（颅咽管瘤、生殖细胞瘤、垂体瘤），非肿瘤性病变（Langerhan组织细胞增生症），CNS的感染性病变，CNS的血管病变（放射治疗后、先天性畸形、头颅创伤后）。②单一性促性腺激素缺乏。Kallman综合征，先天性肾上腺发育不良（DAX1突变），单一性LH、FSH缺乏。③特发性垂体多激素缺乏。④先天性垂体多激素缺乏。⑤其他疾病如Prader－Willi综合征，Laurence－Moon－Biedl综合征，慢性全身性疾病（镰状细胞性贫血、HIV感染、慢性肾衰竭、慢性血吸虫病、慢性胃肠疾病、高PRL血症、Gaucher病）。

3．高促性腺激素性青春期延迟

（1）男性：克兰费尔特Klinefelter综合征及其变异型，其他类型的原发性睾丸功能减退症（化学抗癌药物治疗、放射治疗、睾丸激素的生物合成酶缺陷、LH抵抗综合征、隐睾症和无睾症）。

（2）女性：Turner综合征及其变异型，XX和XY性腺发育不全症（家族性、散发性），其他类型的原发性卵巢功能减退症（卵巢早衰和过早绝经、自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗综合征、FSH受体基因突变、多囊卵巢综合征、Noonan综合征）。

【临床表现】

1．体质性（特发性）青春期延迟　体质性青春期延迟是儿童青春期发育延迟的主要原因之一，患者常有阳性家族史，母亲多有月经初潮推迟或其父亲和同胞兄弟姐妹有青春期延迟（14－18岁）病史。在整个儿童期身材矮小，波动在相应年龄的第3个百分位点上下，但其身高增长速度接近正常，每年约为5cm。在正常儿童出现生长发育骤长的年龄阶段，体质性青春期发育延迟儿童的生长发育仍缓慢，与其同伴间的差异逐步扩大。患者于13－16岁仍缺乏任何第二性征的发育，其表型特征为身材矮小、幼稚，从外观上估计其年龄较实际年龄要小，但患儿身体健康，智力正常。骨龄超过18岁仍无青春期启动者，以后绝大部分患者不能出现青春期发育。

2．低促性腺激素性性腺功能减退症　低促性腺激素性性功能减退症（HH），表现为青春期延迟、不孕、血清促性腺激素水平低下。HH大部分病例的分子机制尚不清楚，但已报道了某些下丘脑垂体基因的单个基因突变。Kallma综合征是由于KAL基因（位于Xp22．3）突变；先天性肾上腺皮质发育不全合并HH是由于DAX1基因突变所致的、极少见的X－连锁隐性遗传病；90%的 HH原因不明。本症的临床表现根据患者发病年龄早晚、激素缺乏程度以及是否合并其他垂体激素缺乏而不同。

3．高促性腺激素性性腺功能减退症　大多数患者系遗传因素导致的性腺分化和发育异常，如①Turner综合征：核型45，XO或其变异型，呈女性外表，身材矮小，性幼稚、乳腺不发育，原发性闭经，常伴有身体的畸形；②Klinefelter综合征：核型47，XXY或其变异型，呈男性性幼稚，多数为小睾丸和不育；其他病因导致高促性腺激素型青春期延迟者较少见。

4．其他

（1）Prader－Willi综合征：Prader－Willi综合征即Prader－Labhart－Willi－Fanconi综合征、Prader－Labhart－Willi综合征或肌张力减退－智力低下－性腺功能减退－肥胖综合征。本征的主要临床表现有以下几点。①肌张力和智力低下，学习成绩差，智商水平约60；②性腺功能减退伴外生殖器无发育或发育不全，阴茎小，可伴隐睾；③肥胖的主要原因可能与进食过多及活动减少有关；④部分病人伴糖尿病，其发病机制未明，但至少与肥胖有一定关系；⑤患者身材矮小、肢端短、面容不均、额小、眼裂小、斜视或伴面部、头部及四肢的其他畸形。

（2）组织细胞增生症（Hand－Schüler－Christium综合征）：①性功能减退，青春期不启动，常有尿崩症及其他垂体功能减退；②本病可表现为单一性局部病变，也可累及多脏器，如骨、肺、肝等；③中枢神经肿瘤尚有下丘脑或视神经胶质瘤、星形细胞瘤和嫌色细胞瘤；④该病变既可引起下丘脑－垂体激素的缺乏，也可引起下丘脑－垂体－性腺轴激活而导致性早熟。

（3）囊性纤维化（cystic　fibrosis，CF）：影响西北欧高加索人的常见疾病，可出现营养不良和生长发育延迟，而后者是由于营养不良致下丘脑－垂体－性腺轴成熟延迟的结果。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断　要结合病人的临床表现、体格检查及病史做出初步判断，然后再行实验室及影像学检查。

（1）男孩14岁仍无第二性征发育的征象，睾丸容积低于5ml或长径＜2．5cm，阴毛分布范围小，生长迟缓，身材低于正常同龄儿童平均值的2．5个标准差，要考虑青春期发育延迟。

（2）女孩13岁尚未出现乳腺发育，15岁无阴毛生长，18岁未见月经初潮者，可诊断为青春期发育延迟。

2．实验室检查　患者的性激素水平低于正常，LH和FSH水平高低可用来评估低或高促性腺激素性性腺功能减退症，进而有助于病因诊断。TSH对促甲状腺释放激素（TRH）兴奋的反应以及促肾上腺皮质激素（ACTH）皮质醇轴功能正常，GH分泌也无异常，如年龄尚小，可继续观察，每半年随诊一次，观察第二性征、外生殖器发育状况和LH、FSH、性激素水平、骨龄、身高、第二性征等。

3．影像学检查

（1）X线检查：手腕X线平片测定骨龄应列为常规检查，因青春期起始与骨龄的相关性明显于其与实际年龄的相关性。头颅X线检查，颅咽管瘤大多有鞍区异常，且70%呈现钙化，因此侧位X线平片检查可协助诊断。

（2）B超检查：可了解卵巢（或睾丸）大小、形态发育情况，也有助于其他病变的诊断。

（3）CT和MRI检查：CT和MRI对于中枢神经的肿瘤具有重要的诊断价值。

（4）其他：①染色体检查，对于性腺发育不全或某些特殊面容体征者常提示需进行染色体核型分析；②腹腔镜检及性腺活检：对疑有卵巢病变（如卵巢发育不良或肿瘤）者，必要时可行腹腔镜检查及性腺的活检。

4．鉴别诊断　主要是高促性腺激素性性腺功能减退和低促性腺激素性性腺功能减退两大类的鉴别，前者病变在性腺，包括各种原因引起的睾丸或卵巢发育不全或功能衰竭，它们的共同特点是血浆LH和FSH水平显著增高，因而不难鉴别。后者的病变在下丘脑（如Kallman综合征）或垂体（如垂体或鞍上区肿瘤等），这些病变虽然都引起LH和FSH水平降低，但是降低的程度和对GnRH的反应程度存在不均一性，即垂体受破坏的程度是有差别的。此外，还有原发病（如肿瘤）的表现，鉴别也不困难。Kallman综合征有嗅觉减退或缺失者容易鉴别，无嗅觉缺失不易鉴别，目前临床上尚无一种有效的试验能将特发性青春期延迟与无嗅觉缺失的Kallman综合征鉴别开来，一般的办法是以18岁为分界线，即到了18岁仍无青春期启动的患者，可诊断为Kallman综合征或特发性低促性腺激素性性腺功能减退症。

【治疗】青春期延迟的治疗主要根据引起本症的病因和疾病的性质而定。

1．体质性青春期延迟　因该症患儿最终会出现青春期启动，一般不需治疗，但要提供必要的咨询和有关激素的检查。若某些患儿因发育落后于同龄人而产生精神压力，甚至出现精神、心理和行为方面的异常，必要时可适当给予药物治疗，选用短程激素疗法以刺激性征的出现。

2．病理性青春期延迟

（1）去除病因：病因能够祛除者以病因治疗为主，如手术切除肿瘤、积极治疗全身性疾病，改善营养状况等。病因一旦去除即可缓解，对病因无法去除者则需应用性激素替代疗法。

（2）激素替代治疗：对原发性性腺功能减退患者需长期进行性激素替代治疗，初始小剂量，类似于体质性青春期延迟的治疗方法，2～3年后逐渐增加到成年人替代量，以模拟正常青春期启动后的激素水平。

（袁　鹰　王新凤）