催乳素瘤（prolactinoma，PRL瘤）是最常见的一种垂体腺瘤，在垂体腺瘤中占50%左右，也是惟一能用药物控制的垂体肿瘤。本病多见于20－40岁，女性显著多于男性，部分腺瘤有侵袭性。许多原因可以引起高催乳素血症，人群中PRL升高超过实验室正常高限者可占10%。在生育期女性的闭经患者中9%存在高PRL血症，有泌乳者占25%，既有闭经又有泌乳者占70%；在男性不育、阳萎患者中可占5%。
【病因与发病机制】PRL是腺垂体PRL细胞合成和分泌的一种多肽激素，其分泌受下丘脑的调节，与其他腺垂体激素不同，下丘脑对PRL分泌主要起抑制作用。在生理状态下，下丘脑释放PRL释放抑制因子（PIF）和PRL释放因子（PRF），现已公认多巴胺（DA）是最主要的PIF，PRL的分泌主要受下丘脑DA的抑制性调节，一旦这一机制发生障碍，则引起PRL分泌增加。
1．下丘脑多巴胺缺乏 一些下丘脑疾病如肿瘤、动静脉畸形、结节病的炎症进展等可导致DA的合成和释放减少。此外，一些药物（如甲基多巴、利舍平）也减少中枢DA储存。
2．多巴胺转运机制缺陷 垂体柄病变可导致DA从下丘脑向PRL细胞的转运受损，如垂体柄肿瘤或垂体肿瘤压迫垂体柄，导致多巴胺不能到达腺垂体PRL细胞。
3．PRL细胞对多巴胺的敏感性降低 垂体PRL细胞存在DA受体，静脉输入DA时，PRL瘤病人PRL的抑制程度明显低于正常对照组，提示PRL瘤病人的PRL细胞对多巴胺的敏感性下降。许多DA受体的拮抗药可引起高催乳素血症，如氯丙嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、舒必利、多潘立酮。
4．对催乳素细胞的刺激 原发性甲状腺功能减退导致TRH分泌增加，TRH可作为一种PRF引起高催乳素血症。雌激素可从垂体水平直接刺激PRL细胞，增加PRL的释放。此外，雌激素还可增加PRL细胞的有丝分裂，增加细胞数量。胸壁的损伤、吸吮乳头也可通过神经反射引起高催乳素血症。
【临床表现】
1．PRL过多引起的症状 主要表现为溢乳或性腺功能减退，溢乳发生率为30%～80%，但并非PRL瘤最常见的表现。高PRL血症通常伴随月经紊乱、月经稀少、闭经或不孕，偶有月经过多。若PRL轻度升高，可不出现月经紊乱，但若PRL＞180μg／L，通常会出现月经紊乱。男性溢乳少见，可仅表现为性欲低下、阳萎，常常未引起重视，直至出现肿瘤压迫症状才来就诊。长期的高催乳素血症可引起骨量减少。
2．肿瘤局部压迫症状 PRL大腺瘤、分泌其他激素的大腺瘤或者无功能的大腺瘤，可有鞍外生长的趋势，主要表现为头痛、视野缺损、眼外肌麻痹等。当压迫周围正常的腺垂体组织时可引起甲状腺或肾上腺皮质功能减退的表现。
3．青春期延迟 发生于青春期或青春前期的儿童可表现为青春期延迟、生长停滞或头痛、视野缺损等，儿童和青少年常出现侵袭性催乳素瘤。
【辅助检查】
1．基础PRL测定 正常血清PRL基础浓度一般＜20μg／L。如果PRL水平升高但＜40μg／L，应重复测定。通常PRL水平与PRL瘤的大小相关，PRL微腺瘤（直径＜10mm），PRL水平一般在200μg／L左右。
2．其他激素和肝、肾功能测定 高水平PRL可抑制LH、FSH，至睾酮或雌激素水平降低。临床怀疑PRL瘤者除测定PRL外，还应检测LH、FSH、TSH、GH、ACTH、睾酮及雌激素，有25%的生长激素瘤伴有PRL升高。有些混合性的腺瘤除PRL增高外，尚有其他腺垂体激素增多。甲状腺激素的测定对排除原发性甲状腺功能减退有鉴别意义。肝、肾功能的测定对排除因PRL代谢异常导致的PRL升高有帮助。
3．蝶鞍区MRI及CT 脑垂体高度超过正常范围（正常＜7mm，女性妊娠期可略增大），垂体柄不居中是早期微腺瘤的表现。
（1）MRI应为首选，在垂体部位观察矢状位及冠状位的薄层扫描，MRI可以更好地观察垂体的解剖结构及其与周围组织的关系。垂体微腺瘤在MRI的T1加权像表现为等信号或低信号影。注射钆造影剂后T1加权像信号对比更清楚。大腺瘤可见囊变及出血灶。
（2）CT对观察骨质的改变和周围的钙化优于MRI。CT一般表现为垂体形态改变，左右不对称，腺体密度不均，可见较模糊的低密度灶，大的腺瘤可有向鞍外扩展。增强CT扫描见瘤体组织强化。
【诊断】
1．PRL＞200μg／L时结合临床及影像学检查即可诊断PRL瘤 大腺瘤PRL水平通常超过250μg／L，在某些情况下，可达1 000μg／L。当PRL水平很高，但是患者又无临床症状时需注意巨催乳素血症的情况，用聚乙二醇（PEG）沉淀和色谱分析可以鉴别。
2．基础血清PRL＞60μg／L而＜200μg／L时必须结合影像学检查来判断 若腺瘤直径＞10mm，而血清PRL水平＜200μg／L，可能为垂体无功能腺瘤，但是需排除测定技术原因。血清PRL免疫测定法存在高剂量钩状效应，主要是由于较高浓度的抗原饱和抗体，阻止抗体－抗原－抗体夹心复合物的形成，产生假性低值。临床上已报道许多侵袭性巨催乳素瘤的病例因PRL钩状效应而被误诊，可通过血清稀释后测定PRL或采用其他不存在钩状效应的测定方法，避免假性低值而选择不必要的手术治疗。
【鉴别诊断】
1．生理原因 妊娠可以使PRL水平增加10倍。哺乳、胸壁刺激，进餐和运动后都会增加PRL水平。
2．原发性甲状腺功能减退症 一般情况下，甲状腺功能减退症特有的表现易将其与PRL瘤鉴别，但在少数情况下，甲状腺功能减退症可导致高PRL血症，也可致腺垂体增大，误认为存在垂体腺瘤，因此要谨慎鉴别。
3．药物性高PRL血症 许多药物会引起PRL升高，较常见的如一些镇静药、H2受体阻滞药及口服避孕药。甲氧氯普胺、吩噻嗪和丁酰苯可导致催乳素水平超过100μg／L，长期服用氯丙嗪和甲氧氯普胺的病人血清PRL水平甚至可达200～500μg／L，且有闭经－泌乳。利舍平、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药、5－羟色胺再摄取抑制药也可致高催乳素血症，但很少超过100μg／L。10%服用维拉帕米的患者催乳素水平升高。药物引起的高催乳素血症在停药数天后可恢复到正常。
4．垂体非PRL瘤 血PRL一般＜200μg／L，MRI或CT检查可发现腺垂体内有占位病变，向鞍上扩展。腺垂体激素检测发现除PRL增高外，还有另一种激素增高（无功能腺瘤则无）。用溴隐亭治疗后，PRL降至正常，但垂体瘤的大小很少变化，临床上遇到此种情况要考虑垂体非PRL瘤可能。
【治疗】PRL瘤的治疗方法取决于肿瘤的大小和高PRL血症是否引起症状。PRL瘤的治疗方案以药物治疗为主，其次为手术、放疗。
1．高催乳素血症和微腺瘤 PRL水平＜100μg／L，且CT或MRI扫描正常或微腺瘤可选择药物治疗或随访监测，治疗高催乳素血症的药物主要为DA激动药，常用的有溴隐亭和卡麦角林，两者均可减少PRL的分泌，缩小肿瘤。
（1）溴隐亭不仅能抑制PRL的合成与释放，而且能特异地抑制细胞有丝分裂，增加PRL在细胞内降解，使瘤体迅速缩小，有效地抑制溢乳，改善FSH、LH的释放，促使排卵和月经的恢复。溴隐亭可使82%患微腺瘤的妇女PRL恢复正常，并且超过90%的患者恢复正常月经和生育能力。起始剂量为0．625mg每晚1次，可逐渐加量，使总量达到5．0mg，1个月后重复测定PRL，通常溴隐亭5．0～7．5mg／d，分2次给药，能将PRL控制在正常水平。主要不良反应包括恶心、直立性低血压，抑郁等，夜间给药可减少不良反应。
（2）阴道内给药可减少胃肠道不良反应，并且作用可持续24h，可出现阴道刺激症状，多可耐受。对大多数女性来说，溴隐亭每日2．5～5．0mg可使PRL恢复正常。
（3）卡麦角林对减少PRL分泌和恢复排卵周期更有效，在对溴隐亭无反应的患者中，卡麦角林70%仍有效，并且不良反应更少，起始剂量为0．25mg，1周2次，剂量逐月增加直至PRL分泌正常，最大剂量为1mg，每周2次。卡麦角林，每次0．25～0．5mg，每周2次，通常能将PRL控制在正常水平。
（4）不能耐受溴隐亭或药物治疗无效者可采用经蝶窦手术，手术对微腺瘤的有效率为74%且与手术者的技术水平有关，腺瘤小、停经时间短及PRL水平低于200μg／L者成功率更高。
2．大腺瘤 起始治疗仍为多巴胺受体激动药，与微腺瘤患者相比，大腺瘤患者一般需要更高剂量的溴隐亭（7．5～10．0mg／d）或卡麦角林（0．5～1．5mg，每周2次）。以恢复生育为目的时同样首选溴隐亭，如果药物治疗效果不佳，应采用手术方式。手术很少治愈，术后加用多巴胺受体激动药治疗可使PRL分泌正常。如果手术后仍然存在大量肿瘤组织，可能需要放疗，放疗的主要不良反应是垂体功能减退、破坏视神经功能。
3．PRL腺瘤患者妊娠的治疗 动物实验及临床的资料显示溴隐亭对胎儿的影响不大，对于要求生育的患者，溴隐亭为首选药物，在恢复2个正常月经周期前应采用避孕措施。停用避孕措施后，一旦规律的月经周期延时2d应停用溴隐亭，然后明确是否妊娠，并密切观察肿瘤是否增大。蝶鞍内大腺瘤在妊娠期间治疗与微腺瘤患者相同，在鞍上扩展的大腺瘤妊娠期间15．5%～41%有增大的风险，这种大腺瘤在妊娠前应进行手术治疗，术后加用溴隐亭。妊娠期间应至少每3个月进行一次视野检查。如果出现肿瘤增大的症状要复查MRI。妊娠期间出现肿瘤增大时，建议重新使用溴隐亭治疗。
【注意事项】
1．PRL的分泌有昼夜变化并呈脉冲性分布，醒来前1h左右最高。血PRL基础浓度一般＜20μg／L，一般PRL的生理性增加的幅度为20～60μg／L，若血PRL＞60μg／L，结合临床表现鉴别高PRL的原因。
2．所有病理性高PRL血症患者，必须先详细询问病史，进行体格检查及常规肝、肾功能检查以逐一排除药物性、应激性及系统性疾病的可能，其中要常规排除原发性甲状腺功能减退症，尤其是高PRL血症合并垂体增大者。
3．确诊PRL瘤或高PRL血症的患者，溴隐亭和卡麦角林治疗效果较好。以恢复生育为目的的患者应首选溴隐亭。
4．治疗2年后PRL正常者，可每3个月减少卡麦角林（每周0．25mg）或溴隐亭（2．5mg／d）的用量，在大腺瘤的患者，监测PRL水平，6个月后复查MRI；高催乳素血症和微腺瘤患者在减药后PRL仍正常1年者可以停药，观察PRL水平变化。
（高燕燕 王 霞）
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