甲状旁腺功能亢进症的典型表现

甲状旁腺功能亢进症（hyperparathyroidism）可分为原发性、继发性、三发性和假性4类。原发性甲状旁腺功能亢进症（primary　hyperparathyroidism，PHPT）是由于甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）使甲状旁腺（PTH）过度合成和分泌引起的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病，主要临床表现为骨吸收增加的骨骼病变、反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神改变等高钙血症和低磷血症。目前我国报道的主要是症状型PHPT，而无症状型PHPT并不多见，通常PHPT呈散发性，偶尔可呈家族性并成为多发性内分泌肿瘤（MEN）的一种表现。

【病因及病理】

1．病因

（1）家族性甲状旁腺功能亢进症：①MEN为常染色体显性遗传，有明显的家族发病倾向，分为MEN　1型和MEN　2型；②基因突变；③伴下腭肿瘤者11p杂合性遗失（LOH）；④不伴其他内分泌疾病。

（2）钙受体（CaR）缺陷：①新生儿PHPT；②家族性良性低尿钙性高钙血症。

（3）细胞外液离子钙升高：①迁移性钙化；②胃泌素和胃酸分泌增加；③胰蛋白酶原被激活；④PTH升高血FGF－23，导致磷利尿。

2．病理

（1）甲状旁腺腺瘤：大多单个腺体受累，少数有2个或2个以上腺瘤。瘤体一般较小，病变腺体中会存在部分正常组织或第2枚腺体正常者，可诊断为腺瘤。腺瘤常呈椭圆形、球形或卵圆形。色泽特点似鲜牛肉色，切除时呈棕黄色。

（2）甲状旁腺增生：原发性增生占7%～11%。所有腺体都受累（不论数目多少），但可以某腺体增大为主，可为正常大小的10～1　000倍。原发性增生有两种类型，即透明主细胞和主细胞增生。

（3）甲状旁腺腺癌：少见，为0．5%～3%，比腺瘤大，颈部检查时可扪及，切除后可再生长，生长速度较一般癌症缓慢。甲状旁腺腺癌呈典型的灰白色，坚硬，可有包膜和血管的浸润或局部淋巴结和远处转移（以肺部最常见，其次为肝和骨骼）。

（4）骨骼：早期仅有骨量减少，以后骨吸收日渐加重，可出现畸形、骨囊性变和多发性病理性骨折，易累及颅骨、四肢长骨和锁骨等部位病程长和（或）病情重者，在破坏的旧骨与膨大的新骨处形成囊肿状改变，囊腔中充满纤维细胞、钙化不良的新骨及大量毛细血管，巨大多核的破骨细胞衬于囊壁，形成纤维性囊性骨炎，较大的囊肿常有陈旧性出血而呈棕黄（棕色瘤）色，故又名棕色瘤，此种纤维性囊性骨炎一般需3～5年或更久才能形成。

【临床表现】4S（moans，groans，stones，and　bones；悲叹、呻吟、结石、骨病）是本病的典型症状。以往的PHPT主要是骨骼和泌尿系病变，患者可有多种症状和体征，包括复发性肾石病、消化性溃疡、精神改变以及广泛的骨吸收。近年来随着血钙筛选的应用，约50%的甲状旁腺功能亢进症患者无症状或诉说的症状含糊，只表现血清钙、磷生化改变和血PTH升高。精神神经症状较前多见（尤其在老年病例）。具有显著高钙血症的患者可表现出前述高钙血症的症状和体征。临床症状可分为高血钙、骨骼病变和泌尿系等3组，可单独出现或合并存在。一般进展缓慢，常数月或数年才引起患者的注意。在极少数情况下，该病可以突然发病，患者可有严重的并发症，如明显的脱水和昏迷（高钙血症性甲状旁腺危象）。

1．高钙血症

（1）中枢神经系统方面：淡漠、消沉、性格改变、反应迟钝、记忆力减退、烦躁、过敏、多疑多虑、失眠、情绪不稳定、衰老加速、幻觉、狂躁、甚至昏迷。

（2）消化系统表现：食欲缺乏、腹胀、便秘、恶心呕吐、反酸、上腹痛、消化性溃疡、急性或慢性胰腺炎。

（3）心血管症状：心悸、气短、心律失常、心力衰竭。

（4）眼部病变：结合膜钙化颗粒、角膜钙化及带状角膜炎。

2．骨骼系统表现

（1）骨质软化：呈广泛性骨密度降低，同时可合并长骨弯曲变形、三叶骨盆，双凹脊椎，胸部肋骨变形致胸廓呈钟状，可有假骨折线形成。

（2）骨膜下骨质吸收：骨膜下骨质吸收是甲状旁腺功能亢进症的可靠征象，常发生于双手短管状骨，亦可见于关节软骨下、锁骨近端或远端的软骨下骨、后肋上下缘骨膜下及指（趾）末节丛状部等处。

（3）骨囊性病变：包括破骨细胞瘤（或棕色瘤）和皮质囊肿。棕色瘤为甲状旁腺功能亢进症的特异表现，具有较高的诊断价值，但常被误诊为骨巨细胞瘤、骨囊肿或骨纤维异常增殖症。皮质囊肿为骨皮质膨起的多发小囊性改变。

（4）颅骨颗粒状改变：在骨密度降低的背景上，颅骨出现大小不等、界限不清的颗粒状高密度影。

（5）病理性骨折：骨折往往发生在骨棕色瘤部位，有时表现为明显弯曲变形，有如小儿的青枝骨折，常见为四肢长骨、肋骨、脊椎骨、锁骨、骨盆骨。常为反复多发骨折。骨折处有骨痂生成。

（6）牙周硬板膜消失：此一征象并非本病的特征性表现。

3．泌尿系统表现

（1）尿钙和磷排泄量增多，因此病人常有烦渴、多饮和多尿。

（2）可反复发生肾或输尿管结石，表现为肾绞痛或输尿管痉挛的症状、血尿或砂石尿等，也可有肾钙盐沉着症。

（3）结石反复发生或大结石形成可以引起尿路阻塞和感染。

（4）肾钙质沉着及肾功能不全。

4．其他　软组织钙化（肌腱，软骨等处）可引起非特异性关节痛，常先累及手指关节，有时主要在近端指间关节，皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。新生儿出现低钙性手足抽搐要追查其母有无甲状旁腺功能亢进症的可能。软骨钙质沉着病（chondrocalcinosis）和假痛风在原发性甲状旁腺功能亢进症中较常见。重症病人可出现贫血，系骨髓组织为纤维组织充填所致。

【辅助检查】

1．实验室检查

（1）血清钙：多数原发性甲状旁腺功能亢进症患者有高钙血症（正常值2．1～2．55mmol／L），少数呈间断性高钙血症与正常血钙。甲状旁腺功能亢进症危象时，血钙可达3．75～4．25mmol／L。

（2）血清磷：甲状旁腺功能亢进症病人的血清磷降低，为原发性甲状旁腺功能亢进症的特点之一，低血磷（＜0．87mmol／L）常与高血钙共存。约50%的患者血磷可正常，但在肾功能不全、肾小球滤过率降低时，血清磷可正常或升高。血清磷应在空腹状态下测定，因餐后血清磷值低。

（3）血清碱性磷酸酶（ALP）：原发性甲状旁腺功能亢进时，排除了肝胆系统的疾病存在，则ALP增高反映骨病变的存在，骨病变愈严重，ALP值愈高。

（4）血PTH：测定血PTH水平可直接了解甲状旁腺功能，原发性甲状旁腺功能亢进症患者中80%～90%血PTH水平增高，可高于正常人5～10倍，腺瘤比增生升高更明显，无昼夜变化节律。血PTH升高的程度与血钙浓度、肿瘤大小和病情严重程度相平行。因肿瘤或维生素D过量等非甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症，由于PTH分泌受抑制，血PTH低于正常或测不到；因此PTH与血钙同时测定具有较高的诊断与鉴别的价值。

（5）血氯及氯／磷比值：甲状旁腺功能亢进症时血氯可升高，常＞106mmol／L，并可有轻度的代谢性酸中毒。氯／磷比值可＞30。高血钙病人，血浆氯＞102mmol／L者提示为原发性甲状旁腺功能亢进症。原发性甲状旁腺功能亢进症时磷平均为0．84mmol／L，氯为107mmol／L，氯／磷比值为31．8～80（其中96%在33以上）；相反，其他原因高血钙病人氯／磷比值为17～32．3（92%病人的比值＜33）。

（6）尿钙排泄量：甲状旁腺功能亢进症时因血钙增高，肾小球滤过钙增多致尿钙排泄量增加，但血清钙＜2．87mmol／L时，尿钙增加可不明显。做低钙试验时若最后24h尿钙排泄量＞5mmol（200mg）应高度怀疑原发性甲状旁腺功能亢进症的可能，若＞3．75mmol（150mg），则支持本病的诊断，阳性率80%左右。

（7）尿磷排泄量：甲状旁腺功能亢进症时，尿磷排出量常增高，24h尿磷＞193．7mmol／L，由于尿钙、磷值受饮食中摄入量的影响较大，因此，尿钙、磷测定仅作为代谢性骨病的初筛试验。

（8）尿羟脯氨酸排泄量：甲状旁腺功能亢进症时尿羟脯氨酸增高，常＞330μmol／24h。

2．动态试验

（1）肾小管磷重吸收率（TRP）试验：正常人TRP为84%～96%，甲状旁腺功能亢进症患者TRP为60%～83%。此试验可用于肾小球滤过率＞50ml／min的病人，严重肾小球功能损害时无诊断价值。PTH抑制肾小管对磷的重吸收，促进尿磷的排泄。正常人用固定钙磷饮食（钙700mg／d，磷1　200mg／d）5d，肾小管磷重吸收率可降至83%以下（正常值为84%～96%）；甲状旁腺功能亢进症时，可降至60%～83%，一般＜78%。

（2）皮质醇抑制试验：皮质醇50～100mg／d或泼尼松30mg／d（分次服），连续10d。甲状旁腺功能亢进症患者血清钙不下降，而其他原因引起的高钙血症如类癌、结节病、多发性骨髓瘤和维生素D中毒等患者可见血钙降低，但部分假性甲状旁腺亢进症患者，血清钙也可不下降。

【诊断】

1．PHPT诊断标准一　具备以下第①～⑧项即可诊断。①血清钙经常＞2．5mmo1／L，且血清蛋白无显著变化，伴有口渴、多饮、多尿、尿浓缩功能减退、食欲缺乏、恶心、呕吐等症状。②血清无机磷低下或正常下限（＜1．13mmol／L）。③血氯上升或正常上限（＞106mmol／L）。④血ALP升高或正常上限。⑤尿钙排泄增加或正常上限（＞200mg／d）。⑥复发性两侧尿路结石，骨吸收加速（广泛的纤维囊性骨炎、骨膜下骨吸收、齿槽硬线消失、病理骨折、弥漫性骨量减少）。⑦血PTH增高（＞0．6ng／ml）或正常上限。⑧无恶性肿瘤。若偶然合并恶性肿瘤，则手术切除后上述症状依然存在。

2．PHPT诊断标准二　具备以下第①～③项及第④项中的a即可诊断，兼有第④项b及第⑤项可确诊，第⑥项可作为辅助诊断。①周身性骨质稀疏，以脊椎骨及扁平骨为最明显。②颅骨内外板模糊不清，板障增厚呈毛玻璃状或颗粒状改变。③纤维囊性骨炎样改变，可成网格状及囊状改变。④骨膜下骨吸收：a．皮质的外缘密度降低或不规则缺失，呈花边状或毛糙不整，失去原有清晰的边缘；b．指骨骨膜下骨吸收最为典型，尤常见中指中节骨皮质外面吸收，出现微细骨缺损区。⑤软骨下骨吸收；锁骨外端、耻骨联合等处。⑥常伴有异位钙化及泌尿系结石。

3．定位诊断　PHPT的定位诊断对于PHPT的手术治疗非常重要，方法包括B超、CT、MRI、数字减影血管造影和核素扫描等。第1次颈部探查前的定位诊断主要是仔细的颈部扪诊，符合率约30%。高分辨B超可显示甲状旁腺腺瘤，其阳性率也较高。如第1次手术失败，则再次手术前的定位诊断尤其重要。

（1）颈部超声：B超（10Hz）可显示较大的病变腺体，定位的敏感性达89%，阳性正确率达94%。

（2）放射性核素检查：123I和99mTc减影技术可发现82%的病变；99mTc和201　Tl双重核素减影扫描（与手术符合率可达92%），可检出直径1cm以上的病变，对于甲状腺外病变也特别敏感，阳性率83%，敏感性75%。

（3）颈部和纵隔CT：能发现纵隔内病变，对位于前上纵隔腺瘤的诊断符合率67%。可检出直径1cm以上的病变。对手术失败的病例，可利用高分辨CT检查以除外纵隔病变。

（4）选择性甲状腺静脉取血测iPTH：血iPTH的峰值点反映病变甲状旁腺的位置，增生和位于纵隔的病变则双侧甲状腺上、中、下静脉血的iPTH值常无明显差异。虽为创伤性检查，但特异性强、操作较易，定位诊断率70%～90%。国内用此方法定位正确率为83．3%。

（5）选择性甲状腺动脉造影其肿瘤染色的定位诊断率50%～70%。手术探查前1h静脉滴注亚甲蓝5mg／kg，可使腺体呈蓝色，有助于定位。再次探查的病例，亦可选择有创性检查方法如静脉插管可在两侧不同水平抽血查PTH；动脉造影可显示增大的腺体，70%～85%的患者可定位。

【鉴别诊断】

1．多发性骨髓瘤　可有局部和全身性骨痛、骨质破坏及高钙血症。通常球蛋白、特异性免疫球蛋白增高、血沉增快、尿中本－周（Bence－Jones）蛋白阳性，骨髓可见瘤细胞。血ALP正常或轻度增高，血PTH正常或降低。

2．恶性肿瘤　恶性肿瘤性高钙血症可见于假性甲状旁腺功能亢进症（包括异位性PTH综合征），病人不存在溶骨性的骨转移癌，但肿瘤（非甲状旁腺）能分泌体液因素引起高血钙。假性甲状旁腺功能亢进症的病情进展快、症状严重、常有贫血。

3．结节病（sarcoidosis）　有高血钙、高尿钙、低血磷和ALP增高，与甲状旁腺功能亢进症颇相似，但无普遍性骨骼脱钙，血浆球蛋白升高，血PTH正常或降低，类固醇抑制试验有鉴别意义。

4．维生素A或维生素D过量　有明确的病史可供鉴别，此症有轻度碱中毒，而甲状旁腺功能亢进症有轻度酸中毒，皮质醇抑制试验有助鉴别。

5．假性甲状旁腺功能亢进症　系由全身各器官，特别是肺、肾、肝等恶性肿瘤引起血钙升高，并非甲状旁腺本身病变，常有原发恶性肿瘤的临床表现，短期内体重明显下降、血清iPTH不增高。

6．良性家族性高钙血症　在年轻的无症状患者或血PTH仅轻度升高者，高钙血症很可能是家族性低尿钙性高钙血症而不是原发性甲状旁腺功能亢进症，但该病较少见，为常染色体显性遗传，无症状，高血钙，低尿钙＜2．5mmol／24h（100mg／24h），血PTH正常或降低。

7．骨质疏松症　血清钙、磷和ALP都正常，骨骼普遍性脱钙。牙硬板、头颅、手等X线片显示无甲状旁腺功能亢进症的特征性骨吸收增加的改变。

8．骨质软化症　血钙、磷正常或降低，血ALP和PTH均可增高，尿钙和磷排泄量减少。骨X线片显示有椎体双凹变形、假骨折等特征性表现。

【治疗】治疗目标是控制病情，使症状缓解，血清钙纠正至正常低限或接近正常，尿钙排泄量＜8．75mmol／24h（350mg／24h）。

1．一般治疗

（1）多饮水：限制食物中钙的摄入量如忌饮牛奶，注意补充钠、钾和镁盐等，并忌用噻嗪类利尿药、碱性药物和抗惊厥药物。慢性高血钙者，可口服H2受体拮抗药，如西咪替丁（甲氰咪胍），0．2g，每日3次；或肾上腺能阻滞药，如普萘洛尔（心得安）10mg，每日3次；必要时加用雌激素、孕激素或结合雌激素治疗。

（2）降钙素：密钙息（miacalcic）为人工合成之鲑鱼降钙素4～8U／kg，肌内注射，每6～12小时1次或酌情增减剂量。益钙宁（elcatonin）为合成的鳗鱼降钙素，每支20U，与二磷酸盐共用时还可急速降低血清钙。

（3）磷酸盐：磷酸钠或磷酸钾，每日1～2g。如血钙升高较明显，宜用中性磷酸盐溶液治疗。二膦酸酯与内生焦磷酸盐的代谢关系密切，二磷酸酯与骨组织的亲和力大，并能抑制破骨细胞的功能，可望成为治疗本病的较佳磷酸盐类，其中应用得较多的有羟乙二磷酸盐（ethane　hydroxyl－1－diphosphonate，EHDP）和双氯甲基二磷酸盐（dichlorome－thylene　diphosphonate，Cl2MDP）。

2．高血钙危象的治疗

（1）输液：需输注大量5%葡萄糖溶液生理盐水，输液量控制在每4小时1　000ml。第1天需输给生理盐水4～8L，最初6h输入总量的1／3～1／2，小儿、老年人及心、肾、肺衰竭者应慎用，并将部分生理盐水用5%葡萄糖溶液代替。

（2）利尿：血钙过高，每日尿量过少者在补充血容量后予以利尿药，使尿量保持在100ml／h以上。可选用呋塞米（速尿）20～40mg，每日3～4次，或40～100mg静脉注射。如依地尼酸（利尿酸钠）50～200mg静脉推注等，血清钙过高的患者每1～2小时可以重复注射，但应避免使用噻嗪类利尿药。利尿仅能暂时降低血钙，故应与其他治疗措施结合使用。治疗期间应每4～6小时测定血钙、镁、钠、钾，注意维持电解质平衡。一般情况下，每排尿1　000 ml须补充20mmol氯化钾和500mmol氯化钠。

（3）磷酸盐：如依地酸二钠（EDTA钠盐）50mg／kg，加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，4～6h滴完，亦可用硫代硫酸钠1．0g加入生理盐水100ml中静脉滴注，紧急情况下可直接以5%浓度静脉注射，输液过程中要监测血清钙。

（4）二磷酸酯：可口服或静脉注射，每日1　600mg或1～5mg／kg。

（5）西咪替丁（甲氰咪胍）：西咪替丁200mg，每6小时1次，可阻止PTH的合成和（或）释放，降低血钙，也可作为甲状旁腺功能亢进症患者手术前的准备或不宜手术治疗的甲状旁腺增生患者，或甲状旁腺癌已转移或复发的患者。服用西咪替丁后血浆肌酐上升，故肾功能不全或肾病继发甲状旁腺功能亢进症高血钙患者要慎用。

（6）透析：首选血液透析，无条件时亦可采用腹膜透析，但必须采用无钙透析液。

（7）普卡霉素（光辉霉素，mithramycin）：常用量10～25μg／kg，用适量生理盐水稀释后静脉滴注，若36h后血钙下降不明显，可再次应用。每周1～2次，用药后2～5d血钙可降到正常水平。拟较长期使用时，每周不得超过2次，必要时可与其他降血钙药同用。

（8）糖皮质激素：病情容许时可口服，紧急情况下可用氢化可的松或地塞米松静脉滴注或静脉注射。

（9）降钙素：适用于静脉滴注二磷酸盐无效者，剂量根据反应而定（最大可达鲑鱼降钙素400U／6h，大剂量无效时改用综合治疗），作用强度不如二磷酸盐类药物，维持时间短，停药后易反弹，久用后因逸脱现象而疗效降低。

3．手术治疗

（1）术前准备：血钙明显升高者，应先行内科治疗，将高血钙控制在安全范围内，并加强支持治疗，改善营养，纠正酸中毒。注意中性磷酸盐的补充，缩短术后骨病和血生化的恢复时间。根据病情和心律失常的性质给予相应治疗。进行相应甲状腺、甲状旁腺和声带功能检查。

（2）术中注意事项：术中应做好高血钙危象的抢救准备，包括各种降血钙药物，进行血钙、磷和心电图监测。术中仔细检查甲状旁腺，如属腺瘤，不论单发或多发，应全部切除，仅保留1枚正常腺体；如系增生，常为多枚腺体同时累及，故宜切除其中之3枚，第4枚切除50%左右；如属异位腺瘤，多数位于纵隔，可沿甲状腺下动脉分支追踪搜寻。有时异位甲状旁腺包埋在甲状腺中，应避免遗漏。

（3）术后处理：由于术后钙、磷大量沉积于脱钙的骨组织，故术后数日内可发生手足搐搦症，故必须定期检查血生化指标。每日需缓慢静脉注射10%葡萄糖酸钙10～20ml数日到数周，并口服补充钙剂和维生素D数月到1年以上，较重者应给予活性维生素D制剂如1α－（OH）D3或1，25－（OH）2D3。

（薛　冰　张红艳）