醛固酮增多症的内科治疗

醛固酮增多症（primary　hyperaldosteronism）可分为原发性和继发性两类，前者是由于肾上腺皮质本身病变（肿瘤或增生），分泌过多的醛固酮，导致水钠潴留、血容量扩张、肾素－血管紧张素系统活性受抑制，称原发性醛固酮增多症；后者则是肾上腺皮质以外的因素兴奋肾上腺皮质球状带，使醛固酮分泌增多，称继发性醛固酮增多症。后者按病因分为两大类：一类是使有效血容量减少的疾病，如肾动脉狭窄、充血性心力衰竭、肝硬化、失盐性肾病、特发性水肿、滥用利尿药等；另一类是肾素原发性增多，如肾素瘤、Bartter综合征。

原发性醛固酮增多症又称为Conn综合征，病人的主要临床特征为高血压、低血钾、肌无力、多尿、血浆肾素活性（PRA）受抑制及醛固酮水平升高，原发性醛固酮增多症约占高血压人群的1%，发病高峰为30－50岁，女性多于男性。

【病因】

1．肾上腺醛固酮增多症瘤（aldosterone－producing　adenoma，APA）　占原发性醛酮增多症的70%～80%，以单侧肾上腺腺瘤最多见，双侧或多发性腺瘤较少。腺瘤同侧和对侧肾上腺组织可以正常、增生或伴结节形成，亦可发生萎缩。

2．特发性醛固酮增多症（idiopathic　hyperaldosteronism，IHA）　占成年人原发性醛固酮增多症的10%～20%，儿童最常见。特发性醛固酮增多症的病理变化为双侧肾上腺球状带增生，增生的皮质伴有或不伴有结节，增生病因不明，特发性醛固酮增多症组织学上具有肾上腺被刺激的表现，而醛固酮合成酶基因并无突变，但该基因表达增多且酶活性增加。特发性醛固酮增多症的发生可能是由异常促分泌因子增加或肾上腺对血管紧张素Ⅱ过度敏感所致。

3．糖皮质激素可治性醛固酮增多症（glucocorticoid－remediable　aldosteronism，GRA）　GRA是一种常染色体显性遗传病，本症特点是糖皮质激素可抑制醛固酮过量分泌，且长期治疗能维持抑制效应，提示醛固酮分泌依赖于ACTH，其特有的生化异常为18－羟皮质醇和18－氧皮质醇明显增多。该疾病是8号染色体在复制时出现异常，编码11β－羟化酶的CYP11B1基因和同源染色体上编码醛固酮合成酶的基因CYP11B2发生非对等交换，导致醛固酮合成酶在束状带的异位表达，并受ACTH调节，所以GRA的病理变化表现为束状带的明显增生而非球状带增生。

4．原发性肾上腺皮质增生（primary　adrenal　hyperplasia，PAH）　约占原发性醛固酮增多症的1%，可为双侧或单侧增生，但生化特征与醛固酮增多症瘤更相似，行肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。

5．分泌醛固酮的肾上腺皮质癌（aldosterone－secreting　adrenocortical　carcinoma）　此型少见，少于1%的原发性醛固酮增多症由肾上腺癌引起。癌肿往往同时分泌糖皮质激素、类固醇性性激素，亦有单纯分泌醛固酮的病例报道。

6．家族性醛固酮增多症（familial　hyperaldosteronism，FH）FH又分为两型（FH－Ⅰ和FH－Ⅱ）。FH－Ⅰ即为糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症，病因已明确。FH－Ⅱ亦为家族性疾病，常染色体显性遗传，其醛固酮的高分泌既可由肾上腺皮质增生引起，也可由醛固酮增多症瘤引起，病因尚不完全清楚。

7．异位醛固酮增多症分泌腺瘤和癌（ectopicaldosterone－producing　adenoma　and　carcinoma）　少见，可发生于肾、肾上腺残余组织或卵巢。

【临床表现】原发性醛固酮增多症的一系列临床表现均由过量分泌醛固酮所致，主要表现为高血压、低血钾性碱中毒、血浆醛固酮升高，肾素－血管紧张素系统受抑制等。

1．高血压　高血压是最早且最常见的表现，随病程持续进展或略呈波动性上升，但一般呈良性经过，血压约22．7／13．3kPa（170／100mmHg），严重者可达28．0／17．3kPa（210／130mmHg），少数醛固酮增多症瘤患者的血压在正常范围内，长期高血压可导致各种靶器官（心、脑、肾）损害，一般降压药治疗疗效差。

原发性醛固酮增多症高血压的发病机制主要与大量醛固酮的潴钠作用有关：①钠潴留使细胞外液扩张，血容量增多；②血液和血管壁细胞内钠离子浓度增加，使管壁对去甲肾上腺素等加压物质反应增强。由于高血容量和高血钠的存在，对肾素－血管紧张素系统产生显著抑制作用，不仅基础肾素－血管紧张素活性低，而且在站立、利尿、低盐饮食等刺激因素作用后也不能如正常人那样明显升高。血钠浓度增高和血容量扩张到一定程度时，心房利钠素分泌增加，后者抑制肾近曲小管钠重吸收，尿钠排泄增加，这是本症较少出现水肿及恶性高血压的重要原因。

2．低血钾　大量醛固酮促进肾远曲小管内Na＋－K＋交换，导致低血钾。低血钾可引起肌无力及周期性瘫痪，通常先为双下肢受累，严重者可波及四肢，甚至发生呼吸肌瘫痪，危及生命，发作较轻的可自行缓解，较重者需经口服或静脉补钾治疗方可缓解。瘫痪的发作与血钾降低程度相关，以夜间发作较多，劳累、寒冷、进食高糖食物、排钾利尿药常为诱发因素。由于低钾引起代谢性碱中毒使血中游离钙减少，加之醛固酮促进钙、镁排泄，造成了游离钙降低及低镁血症，因此原发性醛固酮增多症病人发生肢端麻木、手足搐搦及肌痉挛。

3．肾表现　长期大量失钾，肾浓缩功能减退，可引起多尿、夜尿增多，继而出现烦渴、多饮、尿比重低。过多的醛固酮使尿钙及尿酸排泄增多，易并发肾结石病及尿路感染。长期高血压则可致肾动脉硬化引起蛋白尿和肾功能不全。

4．心血管系统表现

（1）心肌肥厚：原发性醛固酮增多症病人较原发性高血压更容易引起左心室肥厚，而且发生往往先于其他靶器官损害。左心室肥厚与患者年龄、平均血压及血浆醛固酮浓度相关；心肌肥厚使左心室舒张期充盈受限，心肌灌注亦减退，因此运动后原发性醛酮增多病人较一般高血压病人更易诱发心肌缺血。

（2）心律失常：低血钾可引起程度不一的心律失常，以期前收缩、阵发性室上性心运过速较常见，严重者可诱发心室颤动。心电图可有典型的低血钾图形，如Q－T间期延长，T波增宽或倒置，U波明显，T－U波融合成双峰。

（3）心肌纤维化和心力衰竭：醛固酮在充血性心力衰竭的病理生理过程中起重要作用，不仅引起电解质紊乱和高血压，还促进心肌纤维化、心脏扩大和顽固性心力衰竭，此过程与细胞内钙信号系统有关。

5．内分泌系统表现　缺钾可引起胰岛B细胞释放胰岛素减少，因此原发性醛固酮增多症病人可出现糖耐量降低；原发性醛固酮增多症病人尿钙排泄也增多。

【诊断】凡一般降压药物疗效不佳的高血压病人，特别是出现过自发性低血钾或用利尿药很易诱发低血钾的病人均须考虑原发性醛固酮增多症的可能，需进一步检查以明确诊断。诊断分为两个步骤：首先明确是否有高醛固酮血症；然后确定其病因类型。检查前须停服所有药物，例如须停用螺内酯（安体舒通）和雌激素6周以上，停用赛庚啶、利尿药、吲哚美辛（消炎痛）2周以上，停用扩血管药、钙通道阻断药、拟交感神经药1周以上。

1．高醛固酮增多症的诊断

（1）血、尿醛固酮测定：正常人尿醛固酮＜28nmol／24h（10μg／24h），血浆醛固酮＜276．7pmol／L（10ng／dl）；原发性醛固酮增多症患者血、尿醛固酮水平增高，且不受高钠抑制。口服钠盐负荷3d后尿醛固酮排泄＞39nmol／24h（14μg／24h）则有诊断意义。另外，尿钾增多，低血钾加重，常低于3．5mmol／L。如高钠试验中，尿钠排泄＞250mmol／d，而血钾仍为正常水平，且无肾功能不全，则基本可排除原发性醛固酮增多症。

（2）低钾血症和不适当的尿钾增多：大多数原发性醛固酮增多症患者血钾＜3．5mmol／L，一般在2～3mmol／L，严重病例则更低，但12%肾上腺皮质腺瘤患者和50%双侧肾上腺皮质增生患者血钾水平可＞3．5mmol／L。原发性醛固酮增多症患者钾代谢呈负平衡，如血钾＜3．5mmol／L，尿钾＞30mmol／24h（或血钾＜3mmol／L，尿钾＞25mmol／24h），提示患者有不适当尿钾排出过多。由于钠、钾代谢受盐摄入量、药物及疾病活动程度等多种因素的影响，因此，在检测前必须停用2～4周利尿药，并反复多次同步测定血、尿电解质及pH。另外饮食中钠摄入量每日不应低于100mmol，因为这样才能保证肾正常的钠钾交换，并使碱性尿得以显现。如无明显低血钾，可选择高钠试验，如有明显低血钾，则选用低钠试验、钾负荷试验或螺内酯试验。

（3）螺内酯试验：螺内酯为醛固酮受体拮抗药，可对抗醛固酮的潴钠排钾作用，使醛固酮增多症患者尿钾排出减少，血钾上升，同时高血压症状有不同程度的改善，但不能区别醛固酮增多症是原发性还是继发性。醛固酮增多症患者用药后第3～4天，先有尿钾明显减少，继而血钾回升，碱血症可纠正，高血压下降通常需2周以上。

（4）低肾素活性：①醛固酮分泌增高而肾素－血管紧张素系统受抑制是原发性醛固酮增多症的特征，应检测血浆醛固酮和血浆肾素活性或收集24h尿测尿醛固酮水平。筛查通常在立位4h后取血检查，如血浆醛固酮升高与肾素活性受抑并存则高度提示原发性醛固酮增多症，因此血浆醛固酮浓度（ng／dl）与血浆肾素活性［ng／ml·h）］的比值（A／PRA）可作为一项重要的诊断指标，文献报道正常人的A／PRA比的上限为17．8，约89%的醛固酮增多症瘤患者和70%的特发性醛固酮增多症患者超过此上限，原发性醛固酮增多症的A／PRA比通常＞20。②血浆肾素活性测定是检测其酶活性，而不是直接测肾素的量。用放射免疫法测定血中血管紧张素Ⅰ的含量。血浆肾素活性以单位时间内产生的血管紧张素I的量来表示，正常参考值为0．77～4．6nmol／（L·h）。肾素活性增高见于低钠饮食，原发性高血压（高肾素型），肾血管性高血压，失血，肝硬化腹水，心力衰竭，肾素瘤，Bartter综合征，药物如利尿药、硝普钠、口服避孕药、肼屈嗪（肼苯哒嗪）等。肾素活性降低见于原发性醛固酮增多症，原发性高血压（低肾素型），11β－羟化酶缺乏和17α－羟化酶缺乏等，高钠饮食，药物如盐皮质激素、利舍平、甘草、甘珀酸（生胃酮）、甲基多巴等。

（5）立卧位试验：立位及低钠（利尿药）可刺激正常人肾素－血管紧张素－醛固酮系统，使血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮浓度上升；原发性醛固酮增多症患者血浆醛固酮水平增高，血浆肾素－血管紧张素系统受抑制，并且不受体位及低钠刺激。原发性醛固酮增多症患者卧位血浆醛固酮浓度升高，立位4h后血浆醛固酮水平在特发性醛固酮增多症患者常进一步上升，多较卧位升高33%以上；在多数醛固酮增多症瘤、糖皮质激素可治疗性醛酮增多症（GRA）、原发性肾上腺增生患者则无明显升高或反而下降，而且肾素－血管紧张素系统活性受抑制，立位及低钠刺激后，血浆肾素活性及血管紧张素Ⅱ水平仍无显著上升。若基础血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮均升高，则提示继发性醛固酮增多症。

（6）盐水滴注抑制试验：其方法是在平衡餐基础上，清晨于平卧位抽血测血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血钾，然后予以生理盐水2　000ml于4h内静脉滴注完毕，受检者保持卧位，抽血复查以上项目。正常人静脉滴注生理盐水后，血浆醛固酮水平下降50%以上，通常降至0．28nmol／L（10ng／dl）以下，血浆肾素活性受抑制，血钾无明显变化。原发性醛固酮增多症者醛固酮下降很少或不下降，血钾下降。大多数继发性醛固酮增多症者，能正常抑制。注意必须先将血钾补充至3．5mmol／L以上才能进行本试验；恶性高血压、充血性心力衰竭患者不宜进行此项试验。部分原发性醛固酮增多症患者可出现假阴性结果。

（7）卡托普利（巯甲丙脯酸）抑制试验：清晨卧位抽血测血浆肾素活性、醛固酮，予以卡托普利25mg口服，2h后于坐位抽血复测血浆醛固酮和肾素活性。卡托普利是血管紧张素转化酶抑制药，可抑制血管紧张素Ⅱ的产生，对血管紧张素Ⅱ和醛固酮的影响的净效应与生理盐水静脉滴注抑制才能得到正确的诊断。

2．病因诊断　醛固酮增多症诊断明确后，还应确定其病因类型以便治疗。

（1）一般方法：产生醛固酮的肾上腺皮质肿瘤（腺瘤或癌）患者临床症状，如高血压、肌无力等表现和生化变化（高尿钾、低血钾、碱血症和肾素－血管紧张素－醛固酮系统的改变等）通常较特发性醛固酮增多症者严重，而原发性肾上腺皮质增生者则介于两类之间。糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症有家族史，临床表现一般较轻，较少出现自发性低钾血症。

（2）体位试验：正常人上午8：00卧床至中午12：00，血浆醛固酮水平下降，与ACTH按昼夜节律下降有关，如取立位，血浆醛固酮水平上升，说明体位作用大于ACTH的作用。醛固酮增多症瘤患者基础血浆醛固酮明显升高，多＞5．55nmol／L（20ng／dl），取立位后无明显上升或反而下降。特发性醛固酮增多症患者基础血浆醛固酮仅轻度升高，立位后明显升高，至少超过基础值的33%。原发性肾上腺皮质增生症和糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症患者的体位试验表现与醛固酮增多症瘤者相似。

（3）血管紧张素Ⅱ输注试验：卧位抽血测醛固酮，然后以2ng／（kg·min）的速度输注1h血管紧张素Ⅱ，保持卧位再抽血测醛固酮水平。正常人输注血管紧张素Ⅱ后，血浆醛固酮水平较基础值升高50%以上，多数醛固酮增多症瘤、原发性肾上腺皮质增生症和糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症对血管紧张素Ⅱ输注无反应，血浆醛固酮上升低于50%，而特发性醛固酮增多症则有醛固酮升高反应。

（4）赛庚啶试验：给予患者口服赛庚啶8mg，服药前及服药后每30分钟抽血1次，历时2h测血浆醛固酮。赛庚啶为血清素拮抗药，血清素可刺激醛固酮分泌。大多数特发性醛固酮增多症患者服赛庚啶后血浆醛固酮下降＞0．11nmol／L（4ng／dl）或较基础值下降＞30%，在服药后90min下降最明显，而醛固酮增多症瘤患者血浆醛固酮浓度无明显变化。

（5）地塞米松抑制试验：原发性醛固酮增多症患者如发病年龄小，有高血压和低血钾家族史，体位试验中站立位后血浆醛固酮无明显升高或反常性下降，而肾上腺CT或MRI又未发现异常，应考虑糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症诊断，应行地塞米松抑制试验。给予地塞米松2mg／d口服，共3～4周。整个试验过程中糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症患者血、尿醛固酮水平一直被抑制，血浆醛固酮水平在服药后较服药前抑制80%以上有意义，但醛固酮增多症瘤和特发性醛固酮增多症患者在服药后血浆醛固酮水平亦可呈一过性抑制，甚至可低于0．05nmol／L（2ng／dl），但服药2周后，醛固酮的分泌不再被抑制又复升高，因此，地塞米松抑制试验如观察时间过短则会导致对糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症的错误诊断。

（6）肾上腺B型超声波检查：为无创性检查，可检出直径＞1．3cm的肿瘤，但对较小肿瘤和增生者难以明确。

（7）电子计算机体层摄影（CT）：肾上腺CT在对肾上腺病变的定位诊断中列为首选。目前高分辨CT能检测出直径为7～8mm大小的肾上腺肿块。当发现单侧肾上腺直径＞1cm的等密度或低密度肿物影时，对诊断醛固酮增多症瘤意义较大，而肿块直径＞3cm时要警惕产生醛固酮增多症的肾上腺皮质癌。特发性醛固酮增多症者显示肾上腺正常或弥漫性增大，如为结节性增生则有时与腺瘤难以鉴别。

（8）磁共振成像（MRI）：MRI在对分泌醛固酮肿瘤和其他肾上腺肿瘤的分辨方面并不优于CT。

（9）放射性碘化胆固醇肾上腺扫描：用放射性碘化胆固醇肾上腺扫描法可显示腺瘤及增生组织中131I浓集部位，如结合CT扫描可对92%的肾上腺病变准确分辨，但如果肾上腺CT正常，则放射性碘化胆固醇扫描也不会有很大帮助，所以此项检查通常在其他检查结果有矛盾时选用。

（10）双侧肾上腺静脉插管分别采血测定醛固酮：如果上述检查均不能确定原发性醛固酮增多症病因时，可进行此项检查，插管采血过程中持续输入ACTH（5U／h），以尽量减少因应激诱发的内源性ACTH释放，后者会导致肾上腺皮质激素一过性分泌增加。若一侧肾上腺静脉血浆醛固酮水平较对侧高10倍以上，则高的一侧为腺瘤。若两侧血浆醛固酮水平都升高，相差仅20%～50%则可诊断为特发性醛固酮增多症。本检查为有创性，且有引起肾上腺出血的危险性，技术难度较大，不列为常规检查。

【治疗】

1．治疗原则　原发性醛固酮增多症的治疗有手术治疗和药物治疗两种方式，腺瘤、癌肿、原发性肾上腺皮质增生应选择手术治疗，手术治疗又分为传统的开腹手术和经腹腔镜肾上腺手术。特发性醛固酮增多症和糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症应采用药物治疗。如临床难以判定病因类型则可行手术探查，或先用药物治疗并追踪病情发展，并根据最后诊断决定治疗方案。

2．手术治疗　手术治疗对肾上腺醛固酮腺瘤的疗效好，手术前应进行适当准备，纠正电解质及酸碱平衡紊乱，使血钾恢复正常，并适当降低血压，另外应根据患者情况及手术方式酌情考虑是否短期应用糖皮质激素。

经腹腔镜的肾上腺手术创伤较小，术后恢复快，痛苦少，对于肾上腺直径＜6cm的良性肿瘤均可考虑选择这种手术方法切除患侧肾上腺或剜除肿瘤，甚至对于醛固酮增多症瘤合并妊娠的妇女亦可安全地实施这种手术而不引起产科并发症。术前未能明确的恶性肿瘤及过大的肿瘤（直径＞6cm）者均不宜行此项手术。

3．药物治疗　凡确诊特发性醛固酮增多症、糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症以及手术治疗疗效不佳的患者宜采用药物治疗，而不愿手术或不能耐受手术的醛固酮增多症腺瘤患者亦可应用药物治疗，使症状得到控制。

（1）醛固酮拮抗药：螺内酯仍是治疗原发性醛固酮增多症的一线药物，初始剂量一般为200～400mg／d，分3～4次口服。当血钾正常、血压下降后，剂量可逐渐减少；螺内酯因可阻断睾酮合成及雄激素的外周作用，可引起女性月经紊乱和男性乳腺发育、阳萎、性欲减退等不良反应。

（2）阿米洛利和氨苯蝶啶：阿米洛利阻断肾远曲小管的钠通道，具有排钠潴钾作用，初始剂量为10～20mg／d，必要时可增至40mg／d，分次口服。服药后多能使血钾恢复正常，对特发性醛固酮增多症患者难以良好控制血压，常需与其他降压药联合使用。氨苯蝶啶可减少远曲小管钠的重吸收，减少钠钾交换，改善低血钾，但对血压控制无帮助。

（3）钙通道阻断药：由于钙离子为多种调节因素刺激醛固酮产生的最后共同通道，钙通道阻断药是原发性醛固酮增多症药物治疗的一种合理途径。有报道用硝苯地平、氨氯地平能有效改善原发性醛固酮增多症的血压控制。

（4）血管紧张素转化酶抑制药：可使特发性醛固酮增多症患者醛固酮分泌减少，改善钾平衡和控制血压，常用药物有卡托普利、依那普利等。

（5）赛庚啶：为血清素拮抗药，可使特发性醛固酮增多症患者醛固酮水平降低。

（6）地塞米松：用于治疗糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症患者，起始剂量为2mg／d，即睡前服1．5mg，清晨服0．5mg，症状及生化改变恢复正常后逐渐减量至0．5mg／d，长期维持治疗。

（7）阻断醛固酮合成药：大剂量酮康唑可干扰肾上腺皮质11β－羟化酶和胆固醇链裂酶活性，可用于治疗原发性醛固酮增多症。氨鲁米特可阻断胆固醇转变为孕烯醇酮，使肾上腺皮质激素合成受抑制，亦可用于治疗原发性醛固酮增多症，但两药均有较大不良反应，长期应用的疗效尚待观察。

（隋国良）