胰高血糖素由什么细胞分泌

胰高血糖素瘤（glucagonoma）是胰腺内分泌肿瘤中较少见的一种，由于胰岛A细胞分泌过量的胰高血糖素入血；使分解代谢作用增强，而产生皮肤坏死、溶解性移行性红斑、糖尿病、正细胞正血色素性贫血、体重下降、口角炎、舌炎、血管栓塞、血沉增快、低氨基酸血症等。该病几乎全是恶性肿瘤，少数为腺瘤，发生在胰尾者约占50%，胰体者次之（占25%），发生在胰头者不足20%，肿瘤直径大可达5cm。发病年龄在20－73岁，以50－60岁发病者最多，中年以上女性多见，男、女之比约1∶1．5。

【病因与发病机制】正常人血浆中胰高血糖素基础水平为50～100ng／L，胰高血糖素瘤患者血浆胰高血糖素基础水平明显升高，常在1　000ng／L以上，多数患者血浆胰高血糖素水平的升高来源于有活性的胰高血糖素。

胰高血糖素的分泌受血糖、胰岛素和生长抑素的调节。胰高血糖素瘤细胞膜上含有生长抑素受体，奥曲肽可降低胰高血糖素的分泌量。在体外，胰岛素可抑制胰高血糖素分泌，而低糖或缺糖环境下的胰高血糖素分泌不是葡萄糖中介的，而是胰岛素对胰岛A细胞的抑制减弱和（或）神经性兴奋所致。此外，AVP和缩宫素均可促进胰高血糖素瘤细胞分泌胰高血糖素。

【临床表现】

1．坏死性游走性红斑（necrolytic　migratory　erythema，NME）

（1）胰高血糖素瘤的皮肤病变具有特异性，发生率为64%～90%。开始主要是区域性红斑，也可为脱屑性红色丘疹及斑疹，发生率约80%以上，常为环形或弓形，可呈大疱，糜烂结痂，愈合后常有色素沉着。皮肤病变可见身体各部位，以下腹、臀部、会阴、下肢等部位较多见，偶见于面部，并不易愈合。

（2）识别坏死性游走性红斑有助于本病的早期发现。皮损常需与其他一些皮肤病相鉴别，如天疱疮、中毒性皮肤松解症等。应注意慢性胰腺炎、乳糜腹泻、肝硬化、门腔分流术后等也可发生类似的皮疹。应测定血中胰高血糖素以资鉴别。

2．糖尿病　占胰高血糖素瘤病的67%以上，一般症状较轻，无并发症及酮症发生。糖尿病的发生原因虽与胰高血糖素升高有关，但胰岛素或其他因素的致瘤作用可能更重要。糖尿病与肿瘤分泌胰高血糖素过高、肝糖原分解增加有关，通常单纯饮食控制或口服降糖药就可控制症状。胰岛的3类细胞间通过旁分泌调节使其各自分泌的激素保持动态平衡。A细胞分泌胰高血糖素刺激B细胞和D细胞分泌内源性胰岛素及生长抑素，D细胞分泌的生长抑素又可抑制A细胞和B细胞的分泌，从而使糖尿病症状表现轻微。

3．贫血　患者常有正细胞正色素性贫血，骨髓涂片偶有红细胞系统增生不良，血清维生素B12及叶酸多正常，口服及胃肠外给铁难以改善。贫血的原因可能为：①胰高血糖素的促分解作用造成氨基酸缺乏，营养不良；②恶性肿瘤的慢性消耗；③胰高血糖素有可能抑制红细胞生成的作用。

4．体重减轻　体重减轻见于绝大多数患者，发生率为56%～90%，约50%的患者有腹泻，也是体重减轻的原因之一，腹泻的发病机制不甚清楚，可能是胰高血糖素瘤除有A细胞分泌外，还涉及其他型细胞产生多肽影响肠道分泌的综合作用。

5．舌炎　舌炎见于33．3%的病例，肿瘤的潜势与胰高血糖素分解代谢增强，从而造成营养不良。

6．其他　①静脉血栓的发生率为12%～35%；②少数患者出现精神抑郁、共济失调、痴呆、视神经萎缩、眼球震颤、视觉障碍、反射异常、下肢无力等；③其他少见的症状为腹痛、肾性糖尿、低胆固醇血症等。

【辅助检查】

1．血常规检查　患者常有正细胞正血色素性贫血。

2．糖耐量及血糖变化　糖耐量异常或血糖明显升高。

3．胰高血糖素水平　用放射免疫法测定血浆胰高血糖素水平明显增高，大多数在800～3　000ng／L。

4．激发和敏感试验

（1）促胰液素激发试验：促胰液素对正常人和糖尿病患者的胰高血糖素分泌无兴奋作用或有抑制作用。胰高血糖素瘤患者在静脉注射促胰液素2U／kg后，血浆胰高血糖素迅速上升到正常高限的2倍以上，1h后恢复正常。血浆中增加的主要为分子量3　500的胰高血糖素。

（2）精氨酸激发试验：在30min内静脉输注精氨酸30g，胰高血糖素瘤患者血浆胰高血糖素明显上升，常较注射前升高30%以上，其中主要是分子量为3　500的胰高血糖素，9　000～12　000分子量的胰高血糖素也增加。

（3）生长抑素敏感试验：静脉输注生长抑素可使正常人和胰高血糖素瘤患者外周血胰高血糖素和胰岛素水平降低。正常人血糖改变不明显，但在胰高血糖素瘤患者血糖升高，这是因为此种患者尽管外周血胰高血糖素降低，但其体内总量仍增多。

（4）外源性胰高糖素敏感试验：静脉注射0．5mg胰高血糖素后，正常人血浆胰岛素迅速上升，继而血浆葡萄糖增高。胰高血糖素瘤患者由于体内长期内源性胰高血糖素升高，对外源性胰高血糖素不敏感，血浆葡萄糖的上升不明显。如本试验的结果呈迟钝反应，强烈提示为胰高血糖素瘤，但如呈敏感反应也不能排除本病。

【诊断】

1．诊断依据　①典型的起疱溶解坏死性皮炎特征；②无家族史的老年起病的糖尿病；③临床皮炎、口唇炎、舌炎经用氨基酸治疗后症状有所缓解者；④无原因可查的血管栓塞，特别是肺血管血栓栓塞性病变者。

2．定位诊断

（1）60%的病例应用选择性腹部动脉造影可显示病变，肝、胰B型超声和CT检查有可能发现原发病和肝内转移病灶。

（2）经皮经肝门静脉插管抽血样本（PTPVS）检查有定位诊断价值。常见的部位在胰尾部。

（3）B超及CT能够对＞1cm的肿瘤定位，选择性腹主动脉造影术在胰岛病变的确定方面较前检查更为精确。

【鉴别诊断】

1．家族性高胰高血糖素血症　此病罕见，但一般血胰高血糖素水平＜500ng／L，其免疫活性胰高血糖素的大分子成分为多，且无胰高血糖素瘤的临床表现，可资鉴别。

2．疾病引起的皮炎　如肠源性皮炎、癞皮病、长期全静脉营养后叶酸缺乏症、牛皮癣性皮炎、念珠菌皮肤感染等，但无胰高血糖素增高及胰高血糖素瘤的其他的临床表现。

【治疗】包括手术切除、化学治疗、肿瘤栓塞及应用生长抑素、营养支持和局部皮疹的治疗等。

1．手术治疗　手术治疗是胰高血糖素瘤最理想的根治手段。胰高血糖素瘤多位于胰体尾部，且胰内病变多为单发，手术方式多为胰体尾切除或单纯肿瘤摘除术。绝大多数患者切除肿瘤后，症状于2周内可全部消失，即使是胰外转移的患者，除尽量切除转移灶外也应做原发病灶的切除或部分切除，对降低血中胰高糖素水平、提高血氨基酸浓度、改善症状均有效果。

2．内科治疗

（1）化学治疗：对已有转移的病例可用化学治疗，常用的药物有链佐星，氟尿嘧啶、丝裂霉素及多柔比星，其中链佐星对骨髓无抑制作用为首选。此外，达卡巴嗪（DTIC）是一种能有效控制胰高血糖素瘤综合征、作为姑息治疗的有效药物，因具细胞杀伤作用，能缩小瘤体，且药物毒性小；苯妥英钠能抑制胰高血糖素分泌，也可作为辅助治疗。

（2）生长抑素：生长抑素能改善皮疹，降低胰高血糖素水平，增加血氨基酸浓度，但停药后有反跳现象，一般皮肤病变在1周内完全消失，停药后皮疹在2个月内再现，对肿瘤体积及生长无抑制作用。长期应用的不良反应为胃肠道反应和形成胆囊结石。

（3）氨基酸：主要为静脉输注平衡氨基酸溶液可明显改善皮疹，停药后易复发，对于改善低氨基酸血症和降低胰高血糖素水平无明显作用。

（4）肝动脉栓塞：适应于肝转移化学治疗无效或与化学治疗联合应用，有报道用奥曲肽及肝动脉化学栓塞治疗的效果较满意。

（5）皮肤病变的治疗：口服抗生素及肾上腺皮质激素可使皮损部分或完全缓解。双碘喹啉可减轻皮疹，但停药后易复发。有渗出的皮肤病损局部涂的硫酸锌糊剂也有缓解作用。如皮损对一般治疗无效，应测定血锌水平（尤其在伴有肝病变时），缺锌时的补锌治疗可收到良好效果。奥曲肽治疗NME无明显改善（抵抗现象）或补充锌盐后仍无明确效果，可用必需脂肪酸和必需氨基酸静脉滴注治疗，有时可收到较好疗效。

（任建民　王新凤）