伴瘤内分泌综合征

恶性肿瘤可通过产生激素而导致相应临床表现的出现，称为伴瘤内分泌综合征，又称异位激素综合征，包括起源于非内分泌组织的肿瘤产生了某种激素，或是起源于内分泌腺的肿瘤（如甲状腺髓样癌）除产生此内分泌腺正常时分泌的激素（如降钙素）外，还释放其他激素（如ACTH）。

【异位分泌激素的性质和种类】异位激素主要为多肽激素，大多数多肽激素可由起源于非内分泌恶性肿瘤产生。与正常多肽激素相比，异位激素常有以下特点：①通常是激素的前体物、片段或亚基，生物活性低，有时缺乏氨基酸的信号肽而不能分泌出细胞；②瘤细胞缺乏激素分泌的调控机制，因而其分泌多不受控制，不能被抑制，但也有例外，如类癌分泌异位ACTH有时可受大剂量地塞米松的抑制；③垂体糖蛋白激素（FSH、LH、TSH）极少由垂体外肿瘤产生，不过HCG可由非滋养层细胞肿瘤产生；胰岛素也未发现由胰腺外肿瘤产生。

【发病机制】

1．伴异位激素分泌肿瘤的起源　伴异位激素分泌的肿瘤大多起源于分布在体内多处的一个弥散的神经内分泌细胞系统，这些细胞大多由神经嵴外胚层衍化而来，具共同的组织化学及结构上的特征，称为（amine　precursor　uptake　and　decarboxylation，APUD）细胞系，此类细胞广泛分布于肺、胃肠道、甲状腺、胰腺、肾上腺髓质、乳腺、前列腺等处。此类肿瘤可产生的异位激素包括ACTH、降钙素、舒血管肠肽、GHRH、促肾上腺皮质激素释放激素等。另一类肿瘤多起源于鳞状上皮，产生的活性肽主要有甲状旁腺相关蛋白（PTHrP）、血管升压素。

2．伴瘤激素与肿瘤的关系　伴瘤激素与肿瘤生成之间存在一定关系：①某种癌基因可直接激活某一激素基因的转录；②伴瘤激素可以自分泌或邻分泌的方式刺激肿瘤细胞的生长，导致能高度分泌此种激素的细胞选择性过度生长；③激素分泌可为肿瘤细胞增殖的后果，这些激素原来即存在于有关的细胞中，对组织的分化、增殖以及器官的形态形成（如支气管分支）等起作用，在肿瘤发生、细胞增殖过程中，激素的产生大增；④肿瘤组织，如小细胞肺癌中一种对肺组织内神经内分泌细胞分化必需的转录因子（hASH）的异常高表达与异位激素的产生有关。

【诊断】

1．临床诊断依据　①肿瘤和内分泌综合征同时存在，而肿瘤又非发生于正常时分泌该激素的内分泌腺；②肿瘤伴血或尿中激素水平异常升高；③激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制；④排除其他引起有关综合征的原因；⑤肿瘤经特异性治疗（如手术、化学治疗、放射治疗）后，激素水平降低，内分泌综合征症状解除。

2．有助于诊断的检查　下列检查对于总的伴内分泌综合征肿瘤的诊断有帮助。①血中嗜铬粒蛋白A测定：此种蛋白可由整个产生肽类激素细胞系统产生，如结果为阳性提示有此系统的肿瘤存在，可做进一步检查；②放射性核素标记的奥曲肽闪烁显像术：大多可产生肽类激素的神经内分泌细胞上有生长抑素受体，利用标记的生长抑素八肽类似物做闪烁显像术有助于肿瘤的定位。

【临床表现与相关治疗】

1．伴瘤高钙血症　恶性肿瘤可通过3种机制引起高钙血症。①肿瘤异位产生甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），可与成骨细胞的PTH受体相作用而发挥生物学效应，加强破骨细胞分化、促进骨吸收及高钙血症，此型伴瘤高钙血症最多见。②骨化三醇［1，25－（OH）2D3］的产生增多：淋巴瘤组织可高表达1α－羟化酶，此酶可将血液循环中25－（OH）D3转化为骨化三醇而引起高钙血症，其他肉芽肿性病变如结节病、铍尘肺、结核或真菌感染也可通过这一机制引起高钙血症。③骨转移：为恶性肿瘤引起高钙血症的重要原因，以往归因于局部溶骨作用，现知其亦与体液因子有关，如乳腺癌细胞在转移部分可产生PTHrP，促进破骨细胞骨吸收，并释放转化生长因子β（TGF－β），后者可进而刺激PTHrP的产生，加速溶骨进程。此外转移至骨的癌细胞（如肾癌）以及骨内的骨髓瘤细胞可产生一些刺激骨吸收的细胞因子（如肿瘤坏死因子、IL－1、IL－6）而引起高钙血症。

无骨转移而伴高钙血症的肿瘤最多见者为鳞状细胞肺癌、肾腺癌，其次为乳腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺肿瘤，较少见者为阴道癌、食管癌、结肠鳞状细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌。高钙血症程度较轻者，无明显症状。重者出现厌食、恶心、呕吐、便秘、腹胀、口渴、多尿、疲乏无力、心律失常、疲倦、嗜睡、抑郁、精神错乱、昏迷，可被误诊为恶性肿瘤脑转移。

治疗主要争取及早切除原发肿瘤或用放射治疗、化学治疗。治疗高钙血症应增加进水量，静脉滴注生理盐水，可考虑应用二磷酸盐或降钙素治疗。血清钙＞3．25mmol／L（13mg／d1），有意识障碍或肾功能受损者应采用二磷酸盐（如静脉滴注帕米磷酸钠）、糖皮质激素、降钙素，分别或联合用药。PTHrP介导的高钙血症用二磷酸盐治疗效果较佳，维生素D介导者应用糖皮质激素治疗效果较好。

2．异位ACTH综合征　恶性肿瘤中ACTH前体物阿片－黑素－促皮质素原（POMC）的表达相对较为常见，但由于缺乏将ACTH从其前体阿片促皮质素原（POMC）中裂解出来的酶系，故引起临床异位ACTH综合征者较能表达POMC者为少。主要见于燕麦细胞支气管肺癌（约占50%）和不同部位的类癌，另外有胰腺癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤等，肺腺癌、鳞状细胞癌和肝癌也可引起。

本综合征有两种类型。第一型主要为燕麦细胞肺癌，多见于男性，病情重，进展快。第二型主要是肺、胰、肠类癌，还有嗜铬细胞瘤，病程较长，病情较轻。诊断及处理参见第4章第一节。

3．异位抗利尿激素综合征　常见于肺癌，主要是燕麦细胞癌和未分化小细胞癌，鳞状细胞癌、腺棘皮癌也可引起，较少见于胸腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。出现稀释性低钠血症，当血钠＜120mmol／L，即出现肌力减退，腱反射消失，呈木僵状态或有抽搐发作，以至昏迷；需和恶性肿瘤的脑部转移鉴别。治疗包括原发肿瘤的治疗和纠正低钠血症。

4．伴瘤低血糖症　许多胰外肿瘤可伴发低血糖症，最常见的有两类：①低度恶性或良性的结缔组织肿瘤，包括纤维肉瘤、间皮瘤、神经纤维瘤；②原发性肝癌。胰外肿瘤发生低血糖的机制与分泌IGF－2有关，后者与胰岛素受体结合并将其激活，使外周组织摄取葡萄糖增加，肝输出葡萄糖减少，导致低血糖。临床表现与胰岛素瘤所致低血糖症相似，病情常严重，多见于饥饿时或呈自主性，且不易以多次进食防止发生。发作时血糖甚低，但血胰岛素含量也低，因此与胰岛素瘤有别。

5．异位人绒毛膜促性腺激素综合征　人绒毛膜促性腺激素（HCG）正常时由胎盘滋养层细胞产生，一些正常组织，如肝、结肠也可产生HCG，绒癌和畸胎瘤虽也产生HCG，但由于含滋养层细胞，不能视为异位HCG瘤。产生异位HCG的肿瘤有肺部肿瘤（表皮样癌、分化不良小细胞癌、小支气管肺泡癌）、肝母细胞癌、肾癌、肾上腺皮质癌。具活性的HCG在男孩引起性早熟，在成年男性引起男子乳腺发育，在成年女性一般不引起症状，有时可致不规则子宫出血。HCG可与TSH受体呈低亲和力结合，高浓度HCG可激活TSH受体而引起甲状腺功能亢进症，可用抗甲状腺药物加以控制，并治疗原发性肿瘤。

6．非垂体肿瘤所致肢端肥大症　垂体以外的肿瘤可因分泌GHRH，极少数为分泌生长激素而引起肢端肥大症。分泌GHRH的肿瘤主要为类癌，其次为胰岛细胞瘤，较少见者为嗜铬细胞瘤、副神经节瘤。患者血中GHRH升高，生长激素及IGF－1亦升高，生长激素的昼夜节律消失，临床表现与垂体性肢端肥大症无明显区别。约90%产生GHRH的类癌位于胸腔内，只有极个别报道胰岛细胞瘤产生生长激素引起肢端肥大症。

7．非垂体肿瘤产生催乳素　少见，肺癌、肾癌可产生催乳素，于女性引起溢乳及闭经，于男性导致性功能低下及乳房发育。

8．肿瘤产生肾素引起高血压　肾肿瘤（Wilm’s瘤）、小细胞肺癌、肺腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌可产生肾素，临床上表现为高血压、低血钾、醛固酮分泌增多，可用螺内酯或血管紧张素转化酶抑制药治疗。

9．肿瘤所致骨软化症　间充质肿瘤（成骨细胞瘤、巨细胞性骨肉瘤、血管细胞瘤），偶见前列腺癌、肺癌可引起骨软化症伴严重低血磷及肌无力，应口服或静脉补充磷酸盐、补充维生素D，并手术切除肿瘤。

（杨乃龙　孙晓娟）