多发性骨纤维营养不良症

骨纤维营养不良症为鸟苷酸结合蛋白（guanine　nucleotide　binding　protein，G蛋白）病中的一种，病灶部位的骨小梁被大量增生的纤维组织取代，骨皮质变薄，易于发生骨折及畸形。根据病变性质，全身性病变可分为单骨型和多骨型两种，若仅单一骨骼受累，称为单骨型骨纤维营养不良症（monostotic　fibrous　dysplasia，MOFD），发病年龄多见于10余岁至20余岁；若存在多个骨骼受累，称为多骨型骨纤维异常增生症（polyostotic　fibrous　dysplasia，POFD），多于10岁以前发病。在POFD患者中，同时具备骨骼损害、性早熟和皮肤色素沉着等3个特点，称为McCune－Albright综合征（MAS）。所有患者均为散发，未见有家族性发病或遗传史者。

【病因】未完全阐明，G蛋白中的Gsα亚单位基因激活性突变可能是本病发生的重要原因。常见的突变为20号染色体长臂8号外显子Arg　201His或Arg　201Cys错义点突变，导致Gsα亚单位异常激活，使病灶部位细胞内cAMP异常增高，进而活化cAMP依赖性受体（如ACTH、TSH、FSH、LH受体），从而引发一系列改变。

【发病机制】①Fos蛋白过度表达，影响细胞增生分化的正常过程，导致骨发育不良和骨组织畸形；②IL－6分泌增加，刺激病灶周围破骨细胞骨吸收；③血小板衍生生长因子（PDGF－B）升高，促进成纤维细胞增生并激活破骨细胞；④刺激cAMP依赖性受体（如ACTH、TSH、FSH、LH受体），使相关靶激素的作用增强。例如，卵巢持续活化导致雌激素过度分泌，出现不依赖于促性腺激素释放激素（GnRH）的女性假性性早熟表现；皮肤黑色素细胞分泌黑色素增多引起皮肤色素沉着；对PTH抵抗导致骨质软化和佝偻病。

【临床表现】

1．骨骼损害

（1）多骨型病病变可累及身体双侧或以一侧为主，下肢、股骨、胫骨和骨盆较常见，较少累及的部位为肋骨和颅骨，可累及颅底。单骨型病变常累及股骨、胫骨和肋骨，30%累及颅面骨，尤其是上、下颌骨和颅骨顶部。

（2）骨损害大多数因骨骼局灶性疼痛、畸形或骨折就诊，单骨型患者可无任何症状，多由于其他原因拍摄X线片确诊。骨骼灶性病变由纤维结缔组织和散在的未成熟的交织骨和软骨组织结节组成，病变自骨髓腔向骨皮质膨胀性侵犯，导致骨皮质变薄，可有液化、囊变、出血和结节内骨化，形成局灶性畸形，累及骨承重部位可导致跛行和病理性骨折。

（3）颅底骨质增生硬化常压迫脑神经，波及视神经时，导致视神经萎缩。面骨过度增生，使面容不对称，鼻窦闭塞。脊柱、骨盆和四肢长骨损害导致骨畸形、病理性骨折及骨痛。

2．皮肤色素沉着

（1）发生于骨骼病变的同侧，多为局限性深褐色扁平斑（咖啡斑），形状不规则，常为小片状分布，多见于背部，亦可见于口唇、颈背、腰臀部和大腿等处。

（2）在出生时可不明显，但随年龄的增长或阳光暴晒而明显加重、变深。

（3）色素沉着的外形与骨病变的多少有关。如色素沉着边缘清晰，一般仅单一骨受累；若边缘不清，呈地图状，一般为多部位骨受累。

3．假性性早熟

（1）主要见于女性，性早熟多在6岁以前开始，平均发育年龄为3岁（最早为出生后第1个月），病因不清。

（2）通常以周期性阴道出血为最早表现，继之乳腺发育、腋毛及阴毛生长，没有发现排卵的迹象，血浆雌激素正常或显著升高，促性腺激素水平低于正常甚至监测不到。

（3）年幼患者血清LH和FSH对GnRH刺激无反应。这些女性在数年后会出现正常的中枢启动型青春期，有正常的生殖功能。

4．其他病变

（1）MAS典型的内分泌异常为女性假性性早熟，其他较少见的内分泌病变有甲状腺功能亢进症、库欣综合征、肢端肥大症、巨人症、高催乳素血症、甲状旁腺功能亢进症、男性性早熟等。

（2）高磷酸尿和低磷血症佝偻病或骨质软化可与MAS合并存在。有一些存在广泛骨损害的患者伴发低血磷、高尿磷性佝偻病或软骨病。

（3）肥胖为Gsα基因突变的主要表型形式之一，其机制未明，目前认为脂肪细胞对肾上腺素的脂肪分解作用不敏感，从而导致肥胖。

（4）肝异常包括严重的新生儿黄疸、肝酶活性增加，肝活检时发现胆汁淤积和胆管异常的表现，有时可为MAS的首发症状。

（5）心脏异常包括心脏扩大、持续心动过速和猝死。非典型心肌细胞肥厚在组织学上也表明有内分泌异常的作用。

【辅助检查】

1．影像学检查

（1）病变易累及股骨、胫骨、肋骨及颜面骨，正常骨组织被异常增生的纤维组织取代，表现为不同程度的骨膨胀和骨皮质变薄，但骨外形完整，脊柱和长骨常伴病理性骨折。

（2）X线片可表现为囊状、毛玻璃样、丝瓜络状、虫蚀状等改变。曾发生骨折的病灶区域的皮质骨可有硬化表现。

（3）在头颅、脊柱和骨盆等部位，螺旋CT扫描加骨的三维重建是发现本病骨损害的较敏感方法。

（4）MRI能显示大部分在X线平片或CT片上不能显示的病灶（如坏死、液化、出血），如纤维或纤维骨样组织病灶在T1加权像和T2加权像均呈低信号。

2．生化或放免检查　血清钙、磷通常是正常的，根据合并内分泌异常不同，可存在不同改变。如合并甲状旁腺功能亢进症，则血钙可升高，尿磷增多，血磷降低，血ALP增高；合并性早熟者，血清雌激素、孕激素或雄激素水平增高；合并肢端肥大症和高催乳素血症则可测得增高的GH或PRL等。

3．基因分析　利用PCR扩增到的病人血液和病变组织细胞DNA的片段产物，用变性梯度凝胶电泳和特异性对耦联微量核苷酸杂交的方法可分析出基因的R201C和R201H的突变，从而为MAS提供分子病因的诊断和治疗依据。

4．病理检查　一般无必要，如诊断有困难，可活检病变皮肤或对有病变的骨骼进行病理形态检查。本病的骨骼呈纤维结构不良改变，纤维组织丰富，新生的骨小梁被挤压。如条件允许，应同时取骨病变组织做Gsα亚单位基因突变分析。

【诊断与鉴别诊断】可根据临床表现进行诊断，单骨型病变需与单腔骨囊肿、内生软骨瘤、巨细胞瘤、骨嗜酸性肉芽肿等鉴别。多骨型鉴别的疾病包括以下几种。

1．变形性骨炎（Paget病）　发病年龄极具特征性，25岁以前很罕见，大部分患者于40岁以后发病，X线片表现无毛玻璃样改变，血ALP明显升高。

2．神经纤维瘤病　可有骨损害及皮肤咖啡斑，此病的色素斑比骨纤维异常增生症数量多、分布广泛且边缘光滑，常出现在腋下皮肤皱褶处，不合并内分泌异常，亦无性早熟。

3．甲状旁腺功能亢进症　患者血、尿之钙、磷水平均有变化，无皮肤色素斑，无内分泌改变。

【治疗】此病有自限倾向，20岁后骨损害常可停止发展进入静止期，以下措施可改善一些临床症状，提高患者生活质量。

1．骨病的药物治疗

（1）降钙素：降钙素50～100U隔日或每周2次，肌内注射，有人认为该药对骨畸形造成的局限肿胀和骨折刺激神经末梢引起的疼痛有明显镇痛作用。

（2）二磷酸盐制剂：每日口服20mg／kgEHDP疗程6个月至1年；或静脉滴注帕米膦酸盐60mg／d，连用3d，每6个月重复1次，在治疗2～3个疗程后，骨痛及步态异常消失，肢体长度无变化，血ALP和尿羟脯氨酸下降。

2．骨矫形治疗　对于MAS的肢体畸形严重者，可行截骨矫形术。刮除病灶骨，采用植骨与内固定，术后有可能复发。

3．性早熟的治疗

（1）羟孕酮（MPA）：5～10mg／d，可抑制FSH、LH的分泌，使乳腺缩小，月经停止，少数患者有恶心、呕吐、乏力和嗜睡等不良反应，有肝、肾功能不全者慎用。

（2）甲地孕酮（达那唑）：能抑制促性腺激素的分泌高潮，不抑制正常体内FSH和LH的基础水平，常用量为50mg，每日1～2次或酌情调整剂量。需定期检查肝功能，肝功能不全者禁用大剂量本品。

（3）甲羟孕酮：每次100～200mg，每2周肌内注射1次，作用、疗效与MPA类似。

（4）酮康唑：具有抑制肾上腺和性腺类固醇合成的作用，每次200mg，每日3次。治疗1年后，性早熟可得到遏止。不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和肝功能异常，停药后可恢复。

（5）睾酮内酯：能抑制雌激素分泌，也促进骨的纵向生长和骨骼的成熟，每日20～40mg／kg，对非促性腺激素依赖性性早熟疗效肯定。

对于肢端肥大症和高催乳素血症可口服多巴胺受体激动药溴隐亭。多发性骨纤维增生引起的视神经受压，可行外科视神经减压处理。

【注意事项】

1．大多数患者预后良好，少数存在1个或多个非内分泌系统病变，易于导致死亡。这些病变包括严重的新生儿黄疸、肝功能异常、心肌肥厚、持续性心动过速及无法解释的年轻患者猝死等。

2．此病主要是对症治疗，尚无有效根治方法，其他内分泌腺体功能亢进控制的好坏，直接影响着患者的生存状态。

（侯宁宁）